[发明专利]β-硝基苯乙烯化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为药物中间体有用的β-硝基苯乙烯化合物的制造方 法。

背景技术

由下述式表示的β-硝基苯乙烯化合物是用于制造巴氯芬(baclofen) 等反流性食道炎治疗药、镇痉剂等有用的中间体。

(上述式中，n表示0～3的整数，n个R相同或不同，各自表示卤 素原子、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷氧基(cycloalkyloxy group)， 或者，当n为2或3时，也可以2个R一起形成烷撑二氧基)

合成这种β-硝基苯乙烯化合物的方法，以往已知几种，例如，在 日本特开平9-194457号公报(专利文献1)、日本特开平11-71348号公 报(专利文献2)、日本特表2001-510827号公报(专利文献3)等中，公开 了在合成β-硝基苯乙烯化合物时，使用醋酸铵作为碱进行加热回流的 方法。但是，在这样使用醋酸铵的情况下，必须使反应温度为接近沸 点的温度。

另外，作为合成β-硝基苯乙烯化合物的方法，已知例如日本特开 2002-241364号公报(专利文献4)、J.Am.Chem.Soc.2005，127， 119-125(非专利文献1)中记载的方法等。例如在专利文献1中，公开了 通过使用硝基烷作为溶剂、使用苄胺作为碱，在回流条件下能够以67％ 的收率制造β-硝基苯乙烯化合物。但是，即使是该方法，也是在接近 沸点的加热温度下进行反应的。

β-硝基苯乙烯化合物的制造是使用硝基化合物的反应，因此担心 反应失控等危险性，并且在接近沸点的加热温度下进行反应，在工业 实施上存在问题。例如，在β-硝基苯乙烯化合物的实际制造中，硝基 甲烷和苯甲醛的反应液的停留时间为约12小时。对于该硝基甲烷和苯 甲醛的反应溶液，在操作温度为95℃的情况下，使用ARC(Accelerating Rate Calorimeter：加速量热仪)测定隔热体系中的自反应速度达最大时 (失控)为止的时间，为7.9小时。

因此，期望硝基甲烷和苯甲醛的反应在工业上安全的温度范围内 进行，以高收率制造β-硝基苯乙烯化合物的方法。

专利文献1：日本特开平9-194457号公报

专利文献2：日本特开平11-71348号公报

专利文献3：日本特表2001-510827号公报

专利文献4：日本特开2002-241364号公报

非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.2005，127，119-125

发明内容

本发明为解决上述问题而完成，其目的在于，提供能够在工业上 安全的反应温度范围内以高收率制造β-硝基苯乙烯化合物的方法。

本发明人为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，通过 在伯胺的存在下使下述式(I)所示的苯甲醛衍生物与硝基甲烷在醋酸溶 剂中缩合，能够以高收率得到下述式(II)所示的β-硝基苯乙烯化合物， 从而完成了本发明。

(式(I)中，n表示0～3的整数，n个R相同或不同，可以各自表示 卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷氧基，或者，当n 为2或3时，也可以2个R一起形成烷撑二氧基)

(式(II)中，n和R与上述含义相同)

即，本发明如下所述。

本发明是一种β-硝基苯乙烯化合物的制造方法，在伯胺的存在下， 使下述式(I)所示的苯甲醛衍生物与硝基甲烷在醋酸溶剂中缩合，制造 下述式(II)所示的β-硝基苯乙烯化合物。

(式(I)中，n表示0～3的整数，n个R相同或不同，可以各自表示 卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷氧基，或者，当n 为2或3时，也可以2个R一起形成烷撑二氧基)

(式(II)中，n和R与上述含义相同)

在本发明的β-硝基苯乙烯化合物的制造方法中，优选伯胺为苄胺。

在本发明的β-硝基苯乙烯化合物的制造方法中，优选反应温度为 70～80℃。

在本发明的β-硝基苯乙烯化合物的制造方法中，优选上述式(I)所 示的苯甲醛衍生物为4-氯苯甲醛、上述式(II)所示的β-硝基苯乙烯化合 物为4-氯-β-硝基苯乙烯。