[发明专利]包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的药用组合物

说明书

背景

在本章节的任何参考文献或本说明书的任何部分的确认或讨论，将不被解释为认可这样的参考文献是作为本申请的在先技术而可利用的。本文引用的所有参考文献通过全文引用结合于本申请中。

本发明涉及施用于底物的含活性物质的制剂，用于经患者消费以获得在患者中立即释放活性物质。这样的系统在药物制备领域中是已知的，在该领域中活性物质已经被施用于惰性底物或含额外的治疗剂的片剂底物。可将底物本身配制为使这样的额外的治疗剂立即释放或延迟释放。尤其是，本发明提供含作为用于含伯胺或仲胺部分的活性物质的包衣赋形剂的、包括PVA衍生的共聚物的聚乙烯醇(PVA)的包衣系统。更特别地，本发明涉及不含作为用于含伯胺或仲胺部分的活性物质的包衣赋形剂的纤维质材料的包衣系统的应用。

在制备药用以及类似的制剂中所要克服的障碍之一是防止活性成分在可超过2年的产品保存期限过程中的降解杂质。例如，国际制药指南要求生产者鉴别存在至少为初始药物产品的0.2％(w/w)的水平的任何单个的降解产物，并且安全研究要求存在至少为初始药物产品的0.5％(w/w)的水平的任何降解产品。参见，如，“人用药注册技术要求国际协调会议(ICH)Q3B(R)(International Conference ofHarmonization(ICH)of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use Q3B(R))”(新药产品中的杂质，2003年2月5日修订(Impurities in New Drug Products，revised 5 February2003)。作为结果，生产者在稳定性研究中不断监测药物制剂的降解产品的存在。通过采用环绕活性成分的保护屏障或底衣层(subcoatings)，已经典型地消除活性成分与制剂辅剂之间的相互作用。参见，如，美国专利号6,607,747。然而，屏障和底衣层不是由活性成分和在立即释放包衣中的薄膜形成剂之间相互作用而形成的降解产物的切实可行的解决方法。

纤维质聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)已经是优选的聚合物，由于其独特的物理性质，用于将药物施加于片剂表面。例如，HPMC，已知依据所使用的级别和分子量不同而具有高的抗张强度，是最常选择用于立即释放包衣组合物的薄膜形成剂。由于其高的抗张强度，许多水溶性化合物，包括药用化合物的加入，可当作增塑剂以帮助附着和延展HPMC-基薄膜。HPMC在水中也具有相当高的粘性，使得其非常适宜用作粘度调节剂，以使非水溶性药物悬浮于分散剂中。然而，如本文所解释的，已经出乎意料地发现，对于包含在立即释放包衣中含有伯胺或仲胺部分的活性成分的组合物，发现当将其掺入含纤维质聚合物(如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素)的包衣组合物时，活性成分产生较高水平的化学降解并形成杂质。

聚乙烯醇(PVA)在如胶水和水泥混合料这样的情况下用作粘合剂，并且已经在片剂制剂中用作粘合剂。当用作成片辅料时，典型地通过喷涂施用PVA，并且其保持高度的胶粘性。对于审美的薄膜包衣应用，也已使用PVA，但需要增加大量的防粘剂和其它赋形剂，以得到对于药物剂型的功能性包衣。对那些含PVA的配方系统的修饰未被其生产商推荐。PVA也已知辅助附着和延展。这样，预期将类似性质的材料加入到PVA中(诸如以上用于将活性成分加至纤维质材料中所述的)，将负面影响最终包衣分散剂制剂，由于其过多的胶粘性和过度的附着力。再有，由于PVA不维持高水平的粘性，使不溶性药物悬浮需要广泛的工艺过程评价和最优化。然而，已经出乎意料地发现，加入水溶性和不溶性活性药物成分，并不显著影响含PVA的终产品的薄膜形成特性。

因而，为将含至少一种伯胺或仲胺部分的活性成分施加于保护活性物质的稳定性的底物，具有立即释放包衣配方应该是有益的。此外，具有易于提供薄膜以向片剂制剂施用立即释放的活性成分的组合物，应该是有益的。以下更全面地描述本发明的这些和其它的优势。

发明简述

本发明提供制备用于供动物消费的物质组合物的方法，其中所述物质组合物包含含伯胺或仲胺部分的化合物，该方法包括用包含所述化合物的包衣组合物包被可消费的底物的步骤，其中所述包衣组合物不含可检测量的纤维质材料。

本发明还提供包含固定在底物上的药用活性剂的药用组合物，其中所述药用活性剂包含含伯胺或仲胺部分的化合物，且药用组合物不含可检测量的纤维质材料。