[发明专利]用于将轭合至其的试剂递送至组织的抑肽酶样多肽

说明书

技术领域

本发明涉及药物递送领域的改进。更具体地，本发明涉及多肽、 包含本发明的多肽的轭合物及药物组合物，以及它们用于将试剂 (例如治疗剂)转运入特定细胞类型如肝、肺或肾内的用途。

背景技术

肝的疾病，包括肝炎(例如病毒性肝炎)和肝的癌症(例如肝 癌)，以及肺病，如肺癌(例如，小细胞和非小细胞肺癌)是严重 的健康问题。许多用于这样的疾病的治疗剂具有不期望的副作用 (例如化疗剂)，或者由于诸如体内稳定性、转运或其他药物动力 学性能等原因，难以在靶组织中提供足够高的浓度或者足够长的持 续时间，以在靶组织中达到最大疗效。

因此，仍然需要可增加靶器官或组织中治疗剂和诊断剂浓度的 方法和组合物。

发明内容

我们已经发现，本文描述的多肽(例如Angiopep-7；SEQ ID NO：112)可有效地转运入特定细胞类型(例如肝、肺、脾、肾和肌 肉)中，但未被有效地转运跨过血脑屏障(BBB)。当轭合于一种 试剂时，该多肽作为载体起作用，能够增加细胞中所轭合试剂的浓 度。我们还鉴定了Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、 Angiopep-5和Angiopep-6(SEQ ID NO：107-111)可作为有效转运 跨过BBB的载体，还可转运入特定细胞类型中。因此，本发明的 特征在于多肽、包括该多肽作为载体的轭合物以及利用这样的多肽 和轭合物来诊断和治疗疾病(例如癌症)的方法。

因此，在第一个方面，本发明特征在于一种多肽，包括具有下 式的氨基酸序列：

X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19

其中，X1-X19中每一个(例如X1-X6，X8，X9，X11-X14和 X16-X19)独立地是任意氨基酸(例如天然氨基酸，如Ala，Arg， Asn，Asp，Cys，Gln，GIu，Gly，His，He，Leu，Lys，Met，Phe， Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr和Val)或者缺省，并且X1、X10和X15 中至少一个是精氨酸。在一些实施方式中，X7是Ser或Cys；或 X10和X15各自独立地是Arg或Lys。在一些实施方式中，X1至 X19(含X1和X19)残基与SEQ ID NO：1-105和107-112中任一个 的氨基酸序列中的任一个(例如，Angiopep-1，Angiopep-2， Angiopep-3，Angiopep-4a，Angiopep-4b，Angiopep-5，Angiopep-6 和Angiopep-7)基本上相同。在一些实施方式中，氨基酸X1-X19 中的至少一个(例如2，3，4或5个)是Arg(例如，X1、X10和 X15中的任一个、两个或三个)。

在其他实施方式中，本发明特征在于一种多肽，包括与SEQ ID NO：1-105和107-112中任一个基本相同的氨基酸序列(例如， Angiopep-1，Angiopep-2，Angiopep-3，Angiopep-4a，Angiopep-4b， Angiopep-5，Angiopep-6和Angiopep-7)。在某些实施方式中，多肽 可以包括或者可以是Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、 Angiopep-5、Angiopep-6或Angiopep-7(SEQ ID NO：107-112)，可 以包括与Angiopep-7序列或其片段(例如功能性片段)大致相同的 序列。该多肽可以具有长度为10至50个氨基酸，例如10-30个氨 基酸的氨基酸序列。本发明的特征还在于这些多肽的功能性衍生物 (例如化学衍生物或变异体)。

本发明的示例性多肽在位置10(相对于SEQ ID NO：1的氨基 酸序列)具有赖氨酸或精氨酸，或者在位置15(相对于SEQ ID NO：1 的氨基酸序列)具有赖氨酸或精氨酸，或者在位置10和位置15都 具有赖氨酸或精氨酸。本发明的多肽还在位置7(相对于SEQ ID NO：1的氨基酸序列)具有丝氨酸或半胱氨酸。在需要进行多肽多 聚化反应的情况下，多肽可以包括半胱氨酸(例如在位置7)。