[发明专利]合成β-丙氨酸钠和泛酸钙的方法

说明书

本发明涉及从β-氨基-丙腈制备β-丙氨酸钠的方法。

β-丙氨酸钠是用于通过将丙氨酸盐分别与L-或DL-泛内酯反应制备D-或DL-泛酸钠或D-或DL-泛酸钙的中间产物。

US 4,258,210描述了从β-氨基丙腈制备晶体D-泛酸钠的方法，其中用水性氢氧化钠皂化β-氨基丙腈以产生β-丙氨酸钠溶液，在两步骤的干燥过程中获得水含量1％的干燥的β-丙氨酸钠，将干燥的β-丙氨酸钠溶于低级链烷醇溶剂中并使其与L-泛内酯反应，产生晶体D-泛酸钠。然而已证明，为了获得纯度适用于人消耗的D-泛酸钠，进一步的结晶作用是必需的。

除无机离子之外，污染根据背景技术方法获得的β-丙氨酸钠的主要杂质来自于β-氨基丙腈的水性氢氧化钠皂化，即盐形式的二-(2-羧乙基)-胺(也称作亚氨基-二-丙酸(IDPA))和β-丙氨酰-β-丙氨酸(分别为I和II)。尽管胺I不与泛内酯反应，但是二肽II与L-泛内酯反应，得到D(+)-N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰基)-β-丙氨酰-β-丙氨酸(III)。

考虑到对用于人消耗的高纯度D-泛酸钙的日益增长的需求，需要进一步改进上述方法并开发高纯度晶体D-泛酸钠和D-泛酸钙的非常经济的高产率合成，即不需要额外的结晶作用。

因此，本发明涉及由β-氨基-丙腈制备能用于与R-泛内酯缩合成D-泛酸盐的β-丙氨酸钠的改进方法，所述方法获得作为醇溶液的β-丙氨酸钠，其改进包括：

(a)在碱性水性介质或醇/水混合物中进行β-氨基-丙腈的水解，然后

(b)将溶剂替换为醇，使得最终的β-丙氨酸盐混合物仅以下述量含有副产物(side-products)或副产品(by-products)，所述量对D-泛酸盐品质无不利影响。

皂化可以在水中或者水与一种或多种醇的混合物中进行。需要时可以通过使用或不使用夹带剂的蒸馏，以本身已知的方式去除水。术语“替换”包括部分或完全去除原始溶剂。这表示最终获得β-丙氨酸钠的醇溶液，其可直接与L-泛内酯反应，得到纯的D-泛酸钠，所述D-泛酸钠又可以被转化为D-泛酸钙，后者满足在人食品中使用或用作药物的规格要求。这更特定地意味着，例如泛解酸钙(calcium pantoate)的含量少于0.80％(w/w)，且泛酸酰-β-丙氨酰-β-丙氨酸钙(calcium panto-β-alanyl-β-alaninate)(III的钙盐)的含量少于0.10％(w/w)。

更特定地，本发明的经改进的方法包括：

(a)在60-95℃的温度下，向过量的氢氧化钠在水或醇/水中的溶液中添加β-氨基-丙腈，需要时进一步加热混合物并除去水；

(b)用β-丙氨酸中和过量的氢氧化钠，避免β-丙氨酸的大幅过量，以直接获得具有期望浓度的溶液；

(c)去除水，和

(d)将β-丙氨酸钠溶于C_1-8-醇中，获得具有期望浓度的β-丙氨酸钠在醇中的溶液。

在搅拌下向水中过量的氢氧化钠(例如约33w/w％溶液)中添加β-氨基-丙腈是有利的。添加β-氨基-丙腈的一个优选的温度范围是90-95℃。产生的氨可以在外部洗涤塔中以已知的方式被无机酸的水溶液吸收。

β-氨基-丙腈和氢氧化钠的优选的摩尔量在1∶1.01-10范围内，更优选地在1∶1.01-2.0范围内，最优选地在1∶1.03-1.1范围内。反应完成后，可以将反应混合物进一步加热，例如加热回流，并通过蒸馏去除至少部分水。在该操作期间，内部温度会升高。反应可以在大气压下进行或者在超大气压下进行，需要时在惰性气体下进行。

剩余反应混合物中过量的氢氧化钠用β-丙氨酸中和。根据现有技术方法，该β-丙氨酸是购买的。然而，根据本发明，用于中和步骤(b)中过量氢氧化钠的β-丙氨酸由根据本发明的步骤(a)获得的部分β-丙氨酸钠通过离子交换，而得自该方法自身。该副步骤(side-step)使得整个方法在经济上更有吸引力。许多合适的离子交换树脂可以商业获得，并且可用于这一目的。

在适当直径的柱中，将β-丙氨酸盐溶液加载树脂上并用软化水洗涤树脂后，用水性无机酸再生树脂。当然，用于中和的β-丙氨酸也可以通过添加等量酸(优选地为水性无机酸)由其钠盐获得。

在本方法的中和步骤中，应当避免使用大幅过量的β-丙氨酸。这可以通过本领域公知的方法实现，例如通过滴定实现。优选地，获得60％β-丙氨酸钠水溶液。