[发明专利]用于使化合物靶向多种选定器官、组织或肿瘤细胞的分子

说明书

发明领域

本发明涉及体内靶向领域，并提供了归巢于、结合于多种器官或组织或肿瘤细胞并被多种器官或组织或肿瘤细胞摄取的分子。

发明背景

大多数治疗性化合物通过循环递送至靶器官或组织。然而，在大多数情况下，药物或其它治疗不仅靶向患病器官或组织，而且会被体内的其它器官和组织吸收。这由于例如遍及患者身体的普遍毒性效应而导致不期望的副作用。因此，选择性靶向特定器官或组织或特定类型的肿瘤细胞是理想的。另外，将治疗性化合物与靶向分子偶联能够改善被靶向的组织或细胞对化合物的摄取性质，这产生更有效的分子。因此，与靶向分子偶联获得相比于母体化合物更有效且毒性更低的化合物，参见Curnis et al.，2000，Nature Biotechnol.18，1185-1190。这能够应用于多种化合物，例如肽、蛋白质、细胞抑制剂、抗菌素和抗病毒剂。

在诸如强直性肌营养不良(MD)或脊髓性肌萎缩(SMA)的神经肌肉疾病的情况下，转运穿过血脑屏障并摄入神经元细胞对于有效治疗是必须的。神经元特异性肽能够与例如反义寡核苷酸(AON)和小干扰RNA(siRNA)结合。AON和siRNA通过阻断不期望基因的转录而具有用作治疗特定疾病的新型药品的高效能。在SMA治疗领域中，反义诱导的外显子增加(antisense-induced exon inclusion)作为用于校正SMN2(运动神经存活2)转录的翻译读码框的新颖且有前景的工具而备受关注。其目的是以增加被靶向的外显子(通过将AON与前体mRNA结合)的方式操纵剪接。这允许校正翻译读码框，并诱导合成全长SMN蛋白。

已有若干报道显示出外显子增加策略用于恢复全长SMN蛋白生成的治疗作用(Hua et al.，2007，PLoS Biol.5，e73；Baughan et al.，2006，Mol.Ther.14，54-62)。然而，要克服的最大障碍是这些AON体内神经元摄取差和穿过血脑屏障的转运障碍。对于其它神经元疾病或脑疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病等)，问题非常相似，即治疗性或诊断化合物体内摄取差。

在神经元或神经外胚层肿瘤(例如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤等)的情况下，靶向作用对于产生无副作用的有效治疗也是很重要的。化学治疗药物能够作用于正常组织和癌组织，这导致对这种靶向作用的需求。对于基于反义寡核苷酸(AON-)或小干扰(si)RNA的药品，已知药代动力学性质不利于游离药物在肿瘤部位达到足够的水平，因为大多数被肝脏和肾脏吸收。递送化学治疗剂的载体必须显示出足够的半衰期以有效递送治疗剂至期望细胞，还越过血脑屏障。

鉴于以上所述，进一步改善递送系统是实现诸如AON的药剂的体内特异性摄取明显所需的。

发明概述

本发明的目的是提供化合物，优选肽或模拟肽(peptidomimetic)，其归巢于感兴趣的器官或组织或细胞型，特别是脑细胞或神经元细胞，或者神经元或神经外胚层来源的肿瘤细胞。通过将诊断部分或具有生物活性的部分与这样的归巢化合物(homing compound)偶联，使所述部分靶向特定器官或组织或细胞。

在广泛研究后，本发明人已经鉴定出两种与脑细胞、神经元细胞以及神经元或神经外胚层来源的肿瘤细胞选择性结合并被其摄取的肽。因此本发明通过将这样的寡核苷酸与这些特异性肽结合而满足了改善例如(反义)寡核苷酸体内摄取的需要。分子有利地用于治疗神经肌肉疾病、脑疾病或神经元或神经外胚层来源的肿瘤的反义治疗方法、以及将多种诊断或药物穿过血脑屏障递送至脑细胞或神经元细胞或者神经元或神经外胚层来源的肿瘤细胞。

因此，本发明涉及包含选自THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO：1)和LPWKPLG(SEQ ID NO：2)的序列或由选自THRPPMWSPVWP(SEQID NO：1)和LPWKPLG(SEQ ID NO：2)的序列组成的肽或模拟肽。

而且，本发明涉及肽或模拟肽与选自与其连接的生物活性部分和诊断部分的部分的偶联物，所述肽或模拟肽包含选自THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO：1)和LPWKPLG(SEQ ID NO：2)的序列或由选自THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO：1)和LPWKPLG(SEQ IDNO：2)的序列组成。

上述偶联物用作药物是本发明的一方面。

发明详述

本发明提供了用于使诊断部分或生物活性部分靶向感兴趣的器官或组织或细胞型的肽或模拟肽，特别是穿过血脑屏障靶向脑细胞或神经元细胞或者神经元或神经外胚层来源的肿瘤细胞。