[发明专利]治疗肾功能衰竭的选择性细胞疗法有效
申请号: | 200880102321.5 | 申请日: | 2008-06-06 |
公开(公告)号: | CN101827933A | 公开(公告)日: | 2010-09-08 |
发明(设计)人: | A·阿塔拉;J·尤 | 申请(专利权)人: | 韦克福里斯特大学健康科学院 |
主分类号: | C12N5/06 | 分类号: | C12N5/06;C07K14/505 |
代理公司: | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人: | 李波;付磊 |
地址: | 美国北卡*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 治疗 肾功能 衰竭 选择性 细胞 疗法 | ||
相关申请
本申请要求保护在2007年6月8日提交的美国临时专利申请系列 号60/942,716的35U.S.C.§119(e)下的权益,其公开内容以其全文引 用的方式合并入本文。
发明领域
本发明在用于恢复器官功能的选择性细胞疗法的领域内。
发明背景
慢性肾功能衰竭的特征在于肾功能的渐进丧失,并且最终可进行至 终末期肾功能衰竭,此时肾不再以维持身体的水平发挥功能作用。终末 期肾功能衰竭是牵涉受累者的多个器官的破坏性疾病。在美国终末期肾 病的最常见病因是糖尿病。
由肾脏进行的功能之一是产生促红细胞生成素(EPO)。当肾正常发 挥功能时,肾间质中的低组织氧合作用(tissue oxygenation)刺激间质 细胞产生EPO。分泌的EPO接着刺激骨髓中红细胞产生,这使组织氧压 恢复至正常水平。由无效造血(ineffective hematopoiesis)所致的贫血是 由于肾减小的产生EPO的能力引起的慢性肾功能衰竭的不可避免的一个 结果。也已报导EPO具有抗氧化应激和细胞凋亡的保护作用。
肾是身体中EPO的主要产生者,从而是治疗肾功能衰竭诱导的贫血 的主要靶。虽然透析可延长许多终末期肾病患者的存活,但目前只有肾 移植才可恢复正常功能。然而,肾脏移植严重受限于临床供体不足。
多年来用于缓解与肾功能衰竭相关的贫血的治疗包括反复地输入 红细胞以及施用睾酮和其他促蛋白合成类固醇(anabolic steroid)。然 而,此类治疗方法一直以来没有一个是完全令人满意的。接受反复输血 的患者遭受铁超负荷(iron overload),并且可产生抗主要组织相容性 抗原的抗体。睾酮对骨髓中红细胞生成作用最小,并且其与不期望的男 性化副作用相关。
之前减轻与肾功能衰竭相关的贫血的努力包括施用纯化的重组 EPO(参见,授予例如Cheung等人的美国专利6,747,002,授予 Westenfelde等人的6,784,154)。然而,重组EPO的施用只是暂时提高了 血液中的EPO水平,并且可导致缺铁症。也一直在寻求其中使用转染的 宿主细胞产生EPO的基因治疗方法(参见,例如,授予Selden等人的美 国专利5,994,127,授予Aebischer等人的5,952,226,授予Carcagno等 人的6,777,205;Rinsch等人(2002)Kidney International 62:1395-1401)。 然而,这些方法牵涉非肾细胞的转染,并且需要在移植后防止抗原识别 和免疫排斥的技术例如细胞包囊化(cell encapsulation)。此外,使用外 源DNA的转染可能是不稳定的,随着时间的过去,细胞可丧失它们表 达EPO的能力。
基于肾细胞的替换肾组织的方法受到对鉴定肾细胞和以足够的数 量扩增其的需要的限制。此外,用于肾组织工程目的的肾细胞的培养因 肾的独特结构和细胞异质性而特别困难。肾脏是具有多种功能(包括废 物排泄、身体内环境稳定(body homeostasis)、电解质平衡、溶质运输 以及激素产生)的复杂器官。
仍然存在对用于缓解肾细胞的衰竭所致的贫血以产生足够量的促 红细胞生成素的备选治疗选择的巨大需要。
发明概述
在本发明的实施方案中本文提供了从已进行了传代和/或体外扩增 的肾的分化细胞收获的分离的肾细胞群体。在一些实施方案中,肾细胞 包括肾脏的肾小管周围间质细胞和/或内皮细胞。在一些实施方案中,肾 细胞由或基本上由获自肾组织的并且体外传代的肾的肾小管周围间质 细胞和/或内皮细胞组成。在一些实施方案中,细胞产生促红细胞生成素 (EPO)。在另外的实施方案中,选择肾细胞来进行EPO产生。
还提供了产生分离的产生EPO的细胞群体的方法,该方法包括步 骤:1)收获分化肾细胞;和2)将分化肾细胞传代,其中细胞在所述传代 后产生EPO;从而产生分离的产生EPO的细胞群体。在一些实施方案 中,方法还包括选择分化肾细胞来进行EPO产生的的步骤。在一些实施 方案中,传代步骤包括在包含胰岛素转铁蛋白硒(ITS)的培养基中培养分 化肾细胞。
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