[发明专利]EGFR抑制剂治疗的预测性标记物

说明书

本发明提供一种生物标记物，其预测癌症患者中EGFR抑制剂治疗的临床益处。

许多人恶性肿瘤与表皮生长因子受体(EGFR)的异常或过表达有关。EGF，转化生长因子，和许多其他配体结合EGFR，从而刺激该受体胞内酪氨酸激酶结构域的自身磷酸化。随后激活多种胞内途径，且这些下游事件导致肿瘤细胞体外增殖。已经假定通过EGFR刺激肿瘤细胞可能对体内肿瘤生长和肿瘤存活非常重要。

关于Tarceva^TM，即EGFR酪氨酸激酶的抑制剂的早期临床数据显示该化合物是安全的且通常在提供靶有效浓度的剂量时良好耐受(如通过临床前数据确定地)。患有晚期疾病的患者中的临床I和II期试验证明Tarceva^TM在一定范围的上皮肿瘤中具有有前景的临床活性。事实上，已经显示出Tarceva^TM能够在先前受治疗的患有头颈癌和NSCLC(非小细胞肺癌)的患者中诱导与确定的第二线化学疗法相似级别的持久部分好转，但是具有比化学疗法更好的安全特性和改进的方便性(片剂代替静脉内[i.v.]施用)的额外益处。近期完成的随机双盲安慰剂对照试验(BR.21)显示单试剂Tarceva^TM显著延长和改善NSCLC患者的存活，对于所述NSCLC患者，标准的晚期疾病疗法未能成功。

Tarceva^TM(厄洛替尼(erlotinib))是小化学分子；其是EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKI)的口服活性有效选择性抑制剂。

肺癌是北美和欧洲中癌症相关死亡的主要原因。在美国，由肺癌继发的死亡数量超过由第二(结肠癌)、第三(乳腺癌)、和第四(前列腺癌)主要癌症死亡原因组合的总死亡。全部肺癌的约75％-80％是NSCLC，其约40％的患者表现出局部晚期和/或不可切除的疾病。该组典型地包括患有大量IIIA和IIIB期疾病的那些，不包括恶性胸膜渗漏。

肺癌在欧洲联盟中的粗略发生率是52.5，死亡率是48.7病例/100000/年。分别地，在男性中，所述比率是79.3和78.3，在女性中，是21.6和20.5。NSCLC占所有肺癌病例的80％。男性中约90％的肺癌死亡率和女性中的80％可归因于吸烟。

在美国，根据美国癌症协会，在2004年，存在约173,800件新肺癌病例(男性中93,100和女性中80,700)并占全部新癌症的约13％。大多数患者在诊断两年内由于他们的疾病后果而死亡。对于许多NSCLC患者，成功的治疗仍然难以捉摸。晚期肿瘤经常不能通过手术处理并且还可能对可耐受剂量的放射疗法和化学疗法具有抗性。在随机试验中，当前最具活性的组合化学疗法获得约30％-40％的反应率，和35％-40％的1年存活率。这确实是超过单独使用支持性医护所观察到的10％的1年存活率的进步。

直到最近，复发患者复发后的治疗选择仅限于最佳支持性医护或减轻。近期比较多西他赛(泰索帝(Taxotere))和最佳支持性医护的试验显示患有NSCLC的患者在基于顺铂的第一线方案失败后，可以受益于第二线化学疗法。所有年龄和具有0，1，或2ECOG性能状态的患者证明了使用多西他赛的提高的存活，先前用基于铂的治疗难治的患者也如此。不受益于疗法的患者包括体重减轻10％、高乳酸脱氢酶水平、多器官累及、或肝累及的那些。另外，多西他赛单一疗法的益处不扩展超过第二线设置。接受多西他赛作为第三线治疗或以上的患者没显示出存活的延长。单试剂多西他赛成为NSCLC的标准第二线疗法。近期，第二线NSCLC疗法中的另一个随机III期试验比较了培美曲塞(Alimta)和多西他赛。使用培美曲塞的治疗导致临床等价功效但与多西他赛相比具有显著更小的副作用。

长期以来公认存在开发个性化癌症治疗的方法的需要。伴随着靶向癌治疗的发展，存在可以提供肿瘤靶标分子特征的方法学的特别目的，(即预测临床益处的那些)。关于癌症中基因表达模式原则的证据已经利用肿瘤类型分子分类建立了，所述肿瘤类型基于目前的形态学和免疫组织化学测试是不明显的。两种单独的疾病个体用来自使用基因表达模式的扩散大B细胞淋巴瘤的单一目前分类的不同预后来区分。

因此，本发明的目的是提供预测癌症患者中EGFR抑制剂治疗的临床益处的表达生物标记物。