[发明专利]顺磁性生物分子复合物及其在评估器官功能中的应用

说明书

本发明引用的所有专利和非专利参考文献都以全文援引加入。 

技术领域

本发明涉及包含一或多个标记以及一或多个生物分子的复合物。本发明的复合物有多种用途，诸如用作成像方法例如磁共振成像中的造影剂。

本发明还涉及组合物，诸如药物组合物，包含一或多个本发明的复合物，包含所述复合物的试剂盒，以及制备和使用本发明的复合物和组合物的方法。

背景技术

肾的主要功能是调节体内盐和水的量并通过将血浆废物排出到尿中而去除。为了实现这个目的，通常每分钟在肾小球中滤过120ml血浆。

大量肾病，诸如IgA肾炎，肾小球肾炎，慢性肾盂肾炎和尿潴留，可导致肾衰和随后的肾小球滤过率(GFR)降低。降低的GFR可与以下情形的一种或所有相关：蛋白尿，炎症，结缔组织形成以及功能性肾单元丧失。

降低的GFR导致体内累积废物、电解质和内分泌紊乱以及高血压。高血压将进一步损伤肾，结果是渐进性破坏性的过程，最终影响所有器官系统并增加死亡率。

如果GFR低于60ml/min，相对死亡率明显增加，部分是由于GFR降低是独立的心血管疾病风险因子[Manjunath et al(2003)ab]。估计大约5％的全世界的人口或大约30亿人处于风险状态，即GFR低于60ml/min。由此可见，正确且及时的评估风险组即患有糖尿病、高血压、家族性肾衰，肾毒性药物以及蛋白尿的患者中的肾功能代表重大的社会经济学、医学以及科学进步。

最常用于评估肾功能的方法是肌酐水平的血液学检测。但是，由于个体中的肌酐水平不仅依赖于肾功能，也随年龄、性别和种族改变，肌酐水平最多是对个体中GFR的大致估计。

测定GFR的另一方法通常涉及将从肾自由滤过的物质给予对象并随后测定回收的体液样品(例如尿液)中的物质水平。菊糖在本发明中用于GFR 标记。测定菊糖的尿清除率耗时耗力，并且不会为个体的肾功能提供信息。

依据该原理的一项发展公开于US 7,048,907(Groman)。在′907中，显影剂给予对象，随后从对象回收体液样品(例如尿液)。该显影剂释放到体液通过在回收的样品中显影剂的中子激活来测定。该方法具有对于菊糖尿清除所述的繁琐、侵入性和耗时的缺点。

尿路造影术(利用一系列X-线影像显示尿路)以及闪烁法(静脉内注射放射性物质以及随后显示发射的gamma射线)是用于显示肾功能的两种其他方法。这些方法均将对象暴露于离子化辐射。此外，这些方法不允许计算局域性肾小球滤过率。

磁共振成像(MR成像)是通用成像技术，其优点在于敏感以及仅仅利用非离子化辐射。利用MR成像的方法提供活体组织和器官的动态成像。MR成像中，造影剂常规给予对象以增强器官和组织的影像。

其中MR成像用于功能性成像的器官的一个实例是肾。肾的功能性MR成像目前有赖于低分子量造影剂。这些试剂在肾中自由滤过并由此作为肾小球滤过率的标记。所述标记的实例是菊糖和钆二乙撑三胺五乙酸(Gd-DPTA)。这些造影剂半寿期短，并没有对蛋白尿的来源提供信息[Choyke et al(2006)]。

用于在功能性MR成像中评估具体肾实质疾病的大分子造影剂是本领域已知的。大分子造影剂最初被开发是为了增加使用的造影剂的半寿期，当进行高分辨率血管成像时这是有利的[Choyke et al(2006)]。

氧化铁超微颗粒(USPIO)在肾中不被滤过，并且所述颗粒由此通常在评估肾功能时不被观察到。但是，由于单核细胞和巨噬细胞摄取USPIO，这些随后定位在炎症部位，所述炎症部位在肾中可以显示。该方法将提供肾在哪里发生损害的信息，但仅仅是在该对肾的损害与炎症相关时。但是，没有提供关于与炎症无关的GFR降低或蛋白尿来源的信息[Choyke et al(2006)]。

树状大分子是聚合化形成准确大小的纳米颗粒的有机分子。不同大小的树枝状大分子具有不同性质，具体是就肾中的滤过/滞留而言。Kobayashiet al.2005公开了Gd-标记的树枝状大分子纳米颗粒注射到血液学恶性疾病中以进行动态显微磁共振淋巴管造影术(dynamic micro-magnetic resonancelymphangiography)(micro-MRL)的应用。

Gd-MS-325是钆螯合物，其经静脉内注射。一旦注射其结合循环中的白蛋白。一段时间之后，钆盐从白蛋白解离并随尿液滤出[Choyke et al (2006)]。