[发明专利]凝血酶抑制剂

权利要求书

1.抑制凝血酶活性的方法，其通过使凝血酶暴露于与凝血酶上的外位点I和活性位点相互作用的一种或多种分子进行。

2.按照权利要求1的方法，其中所述一种或多种分子与凝血酶上的全部外位点I、外位点II和活性位点相互作用。

3.按照权利要求2的方法，其中所述一种或多种分子在凝血酶活性位点前与外位点I和外位点II相互作用。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述一种或多种分子在以酰胺分解测定评估时，具有小于10nM，优选小于9nM，小于8nM，小于7nM，小于6nM，小于5nM，小于4nM，小于3nM，小于2nM或小于1nM的IC₅₀。

5.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述一种或多种分子在以酰胺分解测定评估时，具有小于200pM，优选小于150pM，小于100pM，小于50pM，小于30pM，小于25pM，小于20pM，小于15pM的Ki。

6.按照权利要求1-5中任一项的方法，其中所述一种或多种分子特异性抑制凝血酶。

7.按照权利要求1-6中任一项的方法，其中所述一种或多种分子具有无规卷曲结构。

8.按照权利要求1-7中任一项的方法，其中所述分子是具有氨基酸序列SDQGDVAEPKMHKTAPPFDFEAIPEEYLDDES(SEQ ID NO 1)的variegin蛋白或所述variegin蛋白的功能等价物。

9.按照权利要求8的方法，其中所述variegin蛋白的功能等价物是具有氨基酸序列SDQGDVAEPKMHKTAPPFDFEAIPEEYLDDHS(SEQ IDNO 4)的变体。

10.按照权利要求9的任一项的方法，其中所述variegin蛋白的功能等价物是具有选自以下的氨基酸序列的所述variegin蛋白的片段或所述variegin蛋白变体的片段：

MHKTAPPFDFEAIPEEYLDDES(MH22)(SEQ ID NO 3)；

MHKTAPPFDFEEIPEEYLDDES(MH22A22E)(SEQ ID NO 5)；

EPKMHKTAPPFDFEAIPEEYLDDES(EP25)(SEQ ID NO 6)；

EPKMHKTAPPFDFEEIPEEYLDDES(EP25A22E)(SEQ ID NO 7)；

EPKMHKTAPPFDFEAIPEEYL(EP21)(SEQ ID NO 8)；

MHKTAPPFDFEAIPEEYL(MH18)(SEQ ID NO 20)；

DVAEPKMHKTAPPFDFEAIPEEYL(DV24)(SEQ ID NO 9)；

DVAEPRMHKTAPPFDFEAIPEEYL(DV24K10R)(SEQ ID NO 10)；

SDQGDVAEPKMHKTAPPFDFEAIPEEYL(SEQ ID NO 11)；

SDQADRAQPKLHRNAPQGDFEAIPDEYL(SEQ ID NO 12)；

SDQSGRAQPKLPRNAPQGDFEAIPDEYL(SEQ ID NO 13)；

SDQGDVAEPKMHKTAPPGDFEAIPEEYLD(SEQ ID NO 14)；

和

SDQADVAEPKMHKTAPPGDFEAIPEEYLD(SEQ ID NO 15)。

11.按照权利要求1-10的任一项的方法，其中所述方法在体外执行。

12.按照权利要求1-10的任一项的方法，其中所述方法在体内执行。

13.按照权利要求12的方法，其中执行所述方法以治疗患有凝血病的患者或预防患者发展为凝血病。

14.按照权利要求11或权利要求12的方法，其中执行所述方法以诊断与异常凝血酶累积有关的疾病。

15.按照权利要求12的方法，其中执行所述方法以治疗患有恶性肿瘤疾病或与恶性肿瘤疾病有关的病症的患者。