[发明专利]替代途径的血清灭菌蛋白调节及其应用无效
申请号: | 200880102656.7 | 申请日: | 2008-06-11 |
公开(公告)号: | CN101932337A | 公开(公告)日: | 2010-12-29 |
发明(设计)人: | W·宋 | 申请(专利权)人: | 宾夕法尼亚大学董事会 |
主分类号: | A61K39/395 | 分类号: | A61K39/395;A61K39/00 |
代理公司: | 北京纪凯知识产权代理有限公司 11245 | 代理人: | 赵蓉民 |
地址: | 美国宾夕*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 替代 途径 血清 灭菌 蛋白 调节 及其 应用 | ||
1.治疗对象中AP补体介导的病症的方法,包括给予所述对象替代途径特异性的抗血清灭菌蛋白抗体、从而抑制C3bBb蛋白产生的步骤。
2.权利要求2所述的方法,其中所述病症是黄斑变性、缺血再灌注损伤、关节炎、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)综合征、非典型溶血尿毒(aHUS)综合征、哮喘、器官移植脓毒症或它们的组合。
3.抑制对象中血清灭菌蛋白依赖性的,微生物抗原、非生物外源表面或改变的自身组织引发的AP补体激活的方法,包括给予所述对象替代途径特异性的抗血清灭菌蛋白抗体、从而抑制C3bBb蛋白产生的步骤。
4.权利要求3所述的方法,其中所述AP补体激活由所述模式识别受体对微生物抗原的识别而产生,所述微生物抗原选自胞壁酰二肽(MDP)、细菌DNA的CpG基序、肽聚糖、脂磷壁酸质、伯氏包柔氏螺旋体(Borrelia burgdorferi)的外表面蛋白A、合成的支原体巨噬细胞-激活的脂蛋白-2、三棕榈酰基-半胱氨酰基-丝氨酰基-(赖氨酰基)3-赖氨酸(P3CSK4)、二棕榈酰基-CSK4(P2-CSK4)、单棕榈酰基-CSK4(PCSK4)、两性霉素B、以及三酰基化的或二酰基化的细菌多肽、双链病毒RNA、心-肺旁路术和肾透析中的输血导管、凋亡的、坏死的和缺血-应激的自身组织和细胞或它们的组合。
5.权利要求1和3中任意一项所述的方法,其中所述抗体不影响补体经典途径的AP放大环。
6.转基因非人哺乳动物及其子代,其基因组包含血清灭菌蛋白编码基因的破坏,以便所述哺乳动物缺乏功能性血清灭菌蛋白或具有降低的功能性血清灭菌蛋白水平。
7.权利要求6所述的转基因非人哺乳动物,其中新霉素盒(NEO)插入在所述血清灭菌蛋白基因的外显子5和6之间。
8.权利要求7所述的转基因非人哺乳动物,其中所述NEO导致外显子5和6之间内含子的破坏。
9.权利要求6所述的转基因非人哺乳动物,其中所述转基因小鼠相对于野生型小鼠显示降低的AP-补体激活。
10.权利要求6所述的转基因非人哺乳动物,其中所述转基因小鼠是可繁殖的并且将所述转基因传递至其后代。
11.从权利要求6所述的转基因非人哺乳动物获得的细胞、器官、组织或它们的组合。
12.鉴定化合物体内生物活性的方法,所述方法包括下列步骤:
a.提供不能表达血清灭菌蛋白的转基因非人哺乳动物;
b.向所述非人哺乳动物给予所述化合物;
c.测定所述非人哺乳动物表现的病症;以及
d.鉴定所述化合物的体内生物活性。
13.权利要求12所述的方法,其中所述生物活性是AP-补体激活。
14.权利要求13所述的方法,其中所述非人哺乳动物表现的病症是黄斑变性、缺血再灌注损伤、关节炎、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)综合征、非典型溶血尿毒(aHUS)综合征、脓毒症、细菌脂寡糖(LOS)感染或它们的组合。
15.组合物,其包括通过权利要求14所述的方法鉴定的化合物。
16.治疗对象中AP补体介导的病症的方法,包括向所述对象给予权利要求15所述组合物的步骤。
17.制备转基因非人哺乳动物的方法,其包括:
a.将多核苷酸导入非人哺乳动物的胚胎中,所述多核苷酸包含编码血清灭菌蛋白编码基因的破坏的内含子的编码区;
b.将所述胚胎转移至代孕母体小鼠中;
c.使所述胚胎妊娠;以及
d.选择所述代孕母体小鼠生出的转基因小鼠,
其中所述转基因非人哺乳动物的特征在于当与非转基因哺乳动物比较时,其具有降低的AP补体激活。
18.权利要求17所述的方法,其中选择步骤包括将两只选择的转基因小鼠交配;使所述胚胎妊娠;以及选择转基因母体生出的转基因小鼠。
19.权利要求18所述的方法,其中将所述方法重复一代以上。
20.培养转基因细胞的方法,其包括下列步骤:
a.提供权利要求11所述的细胞;以及
b.在允许所述细胞生长的条件下培养所述细胞。
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