[发明专利]用作抗增殖剂的吡唑并[3,4-D]-嘧啶衍生物

说明书

本发明涉及下式的新型吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物：

及其药用盐和酯，其中R，环A，L和环B如本文中所述。

这些化合物和它们的药用盐和酯抑制Raf激酶并且具有抗增殖活性。如此，它们可以用于治疗或控制增殖性疾病如癌症，特别是实体瘤。本发明还涉及包含这样的化合物或其药用盐或酯的组合物或单位剂量制剂，制备这些化合物的方法和将这些化合物或它们的药用盐或酯用于治疗增殖性疾病，特别是实体瘤，并且最特别地是乳腺肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤和黑素瘤的方法。

发明背景

许多疾病症状的特征在于细胞不受控制的增殖和分化。这些疾病症状包括各种细胞类型和疾病如癌症，动脉粥样硬化症，和再狭窄。在许多的这类疾病症状中，激酶，即通过调节细胞分裂和增殖而进行基本功能的重要细胞酶，看来似乎起着决定性的作用。

调节细胞增殖和生存的分子机理和信号路径作为抗癌策略的潜在标靶而正受到相当多的关注。近年来，针对靶向MAPK路径的努力有了显著的增加，所述的路径将由受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白偶合受体引起的增殖信号的广泛阵列集成在一起。

MAPK信号串包括由三种激酶：Raf、MEK1/2和ERK1/2组成的中心模块的G蛋白Ras工作上游。Raf磷酸化并且由此活化MEK1/2，而MEK1/2又最终导致ERK1/2的活化。长期认为Raf激酶对于药物发现是有吸引力的靶，原因在于其作为癌症相关的信号转导用的潜在关卡的重要性(Strumberg和Seeber，Onkologie，2005，28：101-107；Beeram等，J.Clin.Oncol.2005，23：6771-6790)。用于肿瘤细胞的增殖和生存的MAPK信号串的重要性最近随着在人类肿瘤中活化B-Raf突变的发现而增加。已经在黑素瘤、甲状腺、结肠和其它癌症中确定活化Raf突变(Strumberg和Seeber，Onkologie，2005，28：101-107；Bollag等，Current Opinion in InvestigationalDrugs，2003，4：1436-1441)。

因此，除了用Ras突变和活化生长因子受体控制肿瘤的任务外，Raf激酶抑制剂在携带B-Raf致癌基因的肿瘤中可具有治疗潜力(Sharma等，Cancer Res.2005，65：2412-2421)。

哺乳动物Raf丝氨酸/苏氨酸激酶家族由称作A-Raf，B-Raf和C-Raf(Raf-1)的三种68-至74-kd蛋白组成，它们高度共享保存氨基终端调节区域和在羧基终端的催化域。Raf蛋白通常是胞质的，但是它们被小G-蛋白Ras恢复成质膜。Ras的恢复这对于Raf由生长因子、细胞因子和激素的活化是基本步骤。在膜上，通过包括一些残基的构象变化、结合到其它蛋白上、结合到脂质上和磷酸化和脱磷酸化的高度复杂的过程，发生Raf活化。

已经发现各种试剂干涉Raf激酶，包括反义寡核苷酸和小分子。这些抑制剂防止Raf蛋白的表达、阻断Ras/Raf相互作用，或阻隔其激酶活性。B-Raf活性由siRNA或通过激酶抑制剂BAY-43-9006的向下调节导致黑素瘤细胞生长的抑制和导致1205Lu细胞肿瘤发生潜力降低的B-Raf的siRNA-介导减少。目前正进行临床评价的Raf抑制剂显示出具有完全可容忍安全分布的抗癌功效的有望信号。临床上最先进的是Raf抑制剂BAY43-9006，它是最近由FDA认可的，用于治疗转移性肾细胞癌，其中另外的第III期临床试验用于治疗其它癌症。

尽管已经取得了进展，但是对于可以用于治疗各种各样的肿瘤和其它增殖性疾病的小分子化合物继续研究，所述的其它增殖性疾病包括再狭窄，血管发生，糖尿病性视网膜病，银屑病，手术粘连，黄斑变性和动脉粥样硬化症。因此，对于提供具有抗增殖活性的组合物、药品和/或药物存在强烈需要。与其它的抗增殖药剂相比，这些组合物、药品和/或药物可以不仅具有强活性，而且表现出减少的副作用。此外，响应于用这些组合物、药品和/或药物治疗的肿瘤范围可以是广泛的。这种类型的活性成分可以作为单个药剂和/或组合治疗而适宜于上述症状，所述的组合治疗是它与其它的治疗剂，与放射线，与手术/外科程序，热处理或在所述的症状中已知的任何其它治疗相结合。

发明详述

本发明涉及式(I)的化合物：

其中

R是低级烷基；

环A选自：

杂芳基；

被1至5个取代基取代的杂芳基，所述的取代基独立地选自：低级烷基；卤素；羟基；低级烷氧基；被羟基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；和氰基；

苯基；和