[发明专利]作为γ分泌酶抑制剂的氮杂*衍生物

说明书

以后期阶段的认知和行为衰退为特征的阿尔茨海默氏疾病已经成 为显著的社会和财政问题。神经原纤维缠结和神经炎斑一般见于患有阿 尔茨海默氏疾病的那些患者的与记忆和认知有关的脑区域中。这些斑也 可在患有唐氏综合症，荷兰型的遗传性脑出血症和其它神经变性病症的 个体的脑中发现。神经炎斑主要由淀粉状β(Aβ)肽，即淀粉状前体蛋白 (APP)的毒害神经的和高度聚集性的肽链段，组成。Aβ肽是通过APP 被β-分泌酶(BACE)的蛋白水解分裂，和随后被γ-分泌酶的至少一种后 续C-末端分裂来形成的。因此，γ-分泌酶的抑制是用于阿尔茨海默氏 疾病以及以淀粉状蛋白斑为特征的其它疾病的治疗或预防中的有吸引 力的目标。被教导可用于阿尔茨海默氏疾病和其它疾病的治疗中的γ- 分泌酶的抑制剂是现有技术中已知的(WO 98/28268和WO 04/080983)。 本发明提供γ-分泌酶的附加抑制剂。本发明的某些化合物显示出有利的 治疗指数。

本发明提供通式I的化合物：

其中：

R¹是羟基或氟；

R²是C₁-C₄烷基；

R³是氢或苯基；

R⁴是氢，苯基，或C₁-C₄烷基；

R⁵是氢或苯基；前提条件是R³，R⁴和R⁵中的一种不是氢，而另两 种是氢。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，它包括通式I的化 合物和药物学上可接受的稀释剂。本发明也提供通式I化合物作为药物 的用途。

在其方法各方面的一方面中，本发明涉及降低患者的淀粉状β肽的 方法，该方法包括对患者施用有效量的通式I的化合物。本发明还提供 通式I的化合物用于制备降低淀粉状β蛋白质的药物的用途。

在一个特殊方法实施方案中，本发明提供治疗阿尔茨海默氏病的方 法，该方法包括对需要治疗的患者施用有效量的通式I的化合物。本发 明还提供通式I的化合物用于制备治疗阿尔茨海默氏疾病的药物的用 途。

本发明还提供防止或抑制阿尔茨海默氏病的进展的方法，该方法包 括对需要的患者施用有效量的通式I的化合物。本发明还提供通式I的 化合物用于制备药物的用途，该药物用于防止或抑制阿尔茨海默氏疾病 的进展。

在以上通式中使用的一般化学术语具有它们通常的意义。例如，术 语“(C₁-C₄烷基)”包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基， 仲丁基，和叔丁基。

术语“氮保护基团”指一个结构部分，它对于计划的反应条件是稳 定的，但可通过与再生胺相容的试剂和反应条件选择性地除去。此类基 团是现有技术中的技术人员已知的并且已描述在文献中。(参见，例如： Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition， Chapter 7，John Wiley and Sons Inc.，(1999))。所设想的氮保护基团包括合 适的氨基甲酸酯，如叔丁氧基羰基。

本领域中技术人员会理解，全部的通式I化合物具有在下面结构中

用“*”标记的至少3个手性中心：

虽然本发明考虑全部个体非对映异构体，以及包括外消旋物在内的 此类化合物的非对映异构体的混合物，但是通式I的化合物的优选的非 对映异构体示于式(i)中：

通式I的化合物是γ-分泌酶的有用的抑制剂，但是某些种类的化合 物是优选的。下面的段落描述了此类优选的类别：

a)R¹是羟基；

b)R²是甲基；

c)R⁴是氢或苯基；

d)R⁴是苯基；

e)其中R²是甲基和R⁴是苯基的通式I化合物；