[发明专利]β淀粉样蛋白的人源化抗体

权利要求书

1.人源化抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合β淀粉样蛋白Aβ， 其中所述人源化抗体或其抗原结合片段包含：

(i)具有衍生自人或灵长类动物的构架区的可变区；

(ii)氨基酸序列：代表重链可变区(HCVR)CDR1的SEQ ID NO：1、 代表重链可变区(HCVR)CDR2的SEQ ID NO：2和代表重链可变区 (HCVR)CDR3的SEQ ID NO：3，其中HCVR的构架区中位于Kabat位 置47的氨基酸是Leu，且HCVR的构架区中位于Kabat位置94的氨基酸 是Ser；

(iii)氨基酸序列：代表轻链可变区(LCVR)CDR1的SEQ ID NO：4、 代表轻链可变区(LCVR)CDR2的SEQ ID NO：5或具有1个氨基酸替代的 SEQ ID NO：5，和代表轻链可变区(LCVR)CDR3的SEQ ID NO：6；和

(iv)在如下氨基酸位置之一或多个中包含氨基酸修饰的IgG1Fc区： 氨基酸位置238，239，248，249，252，254，265，268，269，270，272，278，289， 292，293，294，295，296，298，301，303，322，324，327，329，333，335，338，340， 373，376，382，388，389，414，416，419，434，435，437，438和439，其中所述 氨基酸修饰导致减少的效应子功能。

2.根据权利要求1的人源化抗体或其抗原结合片段，其中所述代表 LCVR的CDR2的SEQ ID NO：5中的该一个氨基酸替代是通过保守取代 而被改变的，从而所述抗体维持其完全的功能。

3.根据权利要求2的人源化抗体或其抗原结合片段，其中在SEQ ID  NO：5所示的轻链可变区(LCVR)CDR2氨基酸序列中，在Kabat位置50 处的Lys被替换为Arg，和／或在Kabat位置53处的Asn被替换为Ser。

4.根据权利要求1的人源化抗体或其抗原结合片段，其中

(i)SEQ ID NO：12所示轻链可变区的衍生自人或灵长类动物的构架区 中Kabat位置87处的氨基酸为Tyr或Phe；和／或

(ii)SEQ ID NO：12所示轻链可变区的衍生自人或灵长类动物的构架 区中Kabat位置45处的氨基酸为GIn或Lys。

5.根据权利要求1的人源化抗体或其抗原结合片段，其中重链可变区 (HCVR)包含SEQ ID NO：15所示的氨基酸序列。

6.根据权利要求1的人源化抗体或其抗原结合片段，其中轻链可变区 (LCVR)包含SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列。

7.根据权利要求1的人源化抗体或其抗原结合片段，其中HCVR包 含SEQ ID NO：15所示的氨基酸序列，且LCVR包含SEQ ID NO：12所 示的氨基酸序列。

8.根据权利要求1的人源化抗体或其抗原结合片段，其中轻链包含 SEQ ID NO：13所示的氨基酸序列。

9.根据权利要求1的抗体，其中抗原结合片段是Fab片段、Fab’片段、 F(ab)2片段、F(ab’)2片段、Fab／c片段、Fv片段、单链Fv片段、结构域 缺失抗体、或单链抗体。

10.根据权利要求1的人源化抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体 能够抑制Aβ单体聚集和解聚聚合的原纤维或纤丝。

11.根据权利要求1的人源化抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其 抗原结合片段，在与选自Aβ单体肽1-39、1-40、1-41和1-42的β淀粉样 蛋白单体肽和／或包含多个所述Aβ单体肽的聚合可溶性β淀粉样蛋白肽共 孵育后，抑制Aβ单体聚集成高分子的聚合原纤维或纤丝，并且在与由选 自Aβ单体肽1-39、1-40、1-41和1-42的β淀粉样蛋白单体肽聚集而形成 的预形成高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝共孵育后，能够解聚该预形 成的聚合原纤维或纤丝。