[发明专利]稳定去氧肾上腺素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及稳定去氧肾上腺素的方法。

发明背景

活性药物成分(API)保持长期稳定是非常重要的。一般来讲，对于原 料或者对于成品或剂型而言，需要至少两年的保质期。遗憾的是，API在 单独存在时或与用于药剂(例如片剂、胶囊剂、膜剂等)的赋形剂结合时 通常是不稳定的。

许多API都可能是不稳定的，在氧气存在的情况下可能发生降解。可 以通过几种不同的方法来稳定氧敏感API。例如，药品和API可以在惰性 气氛下加工，例如在氩气或氮气层下，然而，这需要特殊的制造条件，而 且还会增加制造药品的成本。可以借助抗氧化剂来稳定氧敏感API。可用 的抗氧化剂包括亚硫酸氢盐和抗坏血酸；然而，使用某些抗氧化剂存在安 全问题。具体地讲，已确定亚硫酸盐是有害的。因此，由于存在安全问 题，使用抗氧化剂是不太可取的，而且其成本通常要比在惰性条件下制备 鼻喷剂溶液更高。

去氧肾上腺素是一种在药物组合物中用作减充血剂的API。由于对含 伪麻黄碱的药物组合物的销售限制，感冒药中已更多地使用去氧肾上腺 素。然而，已知去氧肾上腺素是不稳定的。这种不稳定性不仅表现在高湿 度和温度的加速条件下，而且还表现在存在其他不相容非活性成分或活性 成分(例如马来酸氯苯那敏)的情况下。有几种用于治疗鼻充血的包含去 氧肾上腺素的鼻喷剂。市售的包含去氧肾上腺素的鼻喷剂可以通过在惰性 气氛下进行制造而使之稳定，例如在氩气或氮气层下，但这需要特殊的制 造条件而且成本较高。

已公布的美国专利申请2006-0127473公开了包含硅化微晶纤维素的 稳定化去氧肾上腺素组合物。

日本专利申请P2005-62094A公开了包含去氧肾上腺素、卡比沙明和 柠檬酸的稳定化药物组合物。

具体实施方式

本发明提供了通过干燥去氧肾上腺素的酸性溶液制备稳定化去氧肾上 腺素的方法。本发明还提供了包含稳定化去氧肾上腺素的药物组合物。所 述组合物可以是稳定的，其中在室温下储存两年时，活性成分仅发生极少 的降解或无降解，如产生低于2％的降解产物。如本文所用，室温条件定义 为20-30℃的温度和60-70％的相对湿度。一般来讲，加速稳定条件定义为 40-50℃的温度和75％的相对湿度。组合物可以是片剂，包括直接压制的片 剂。本发明中使用的去氧肾上腺素可以是药物有效量的衍生物或其可药用 盐。在几个实施例中，当在室温下储存两年时，去氧肾上腺素产生低于2％ 的降解产物。在几个实施例中，固体剂型可以是速释口服消化片、速释口 腔速崩片、咀嚼片、糖果片、可食用薄膜或持续释放口服吞食片。在几个 实施例中，提供了包含组合物的包装。在一个实施例中，剂型包含盐酸去 氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏的组合。包装可以包括药品说明书。可将组 合物放在泡罩容器中。

已知去氧肾上腺素会发生物理和化学降解。去氧肾上腺素的降解可 由多种因素造成，包括但不限于存在氧气、水分、还原糖、碱、高温条件 等。去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏相结合也会造成去氧肾上腺素的降 解，其继而会导致去氧肾上腺素-马来酸盐加合物的形成。去氧肾上腺素 的降解可以通过颜色的变化而发现，例如从白色变成较深的黑色。另外， 去氧肾上腺素也可能发生化学降解，如由分析(如HPLC分析)过程中测 定的降解峰所记录。希望防止、降低或最大程度减小去氧肾上腺素的降 解。本发明的一个实施例提供了具有治疗有效量的去氧肾上腺素的稳定药 物组合物，其中去氧肾上腺素经过了喷雾干燥。本发明的另一个实施例提 供了治疗有效量的去氧肾上腺素的稳定组合物，其中去氧肾上腺素层积在 或喷在基底上。令人惊讶的是，已经发现对去氧肾上腺素的酸性溶液进行 喷雾干燥可提高固体制剂中去氧肾上腺素的稳定性。

在为可溶性马来酸盐的活性成分存在的情况下，去氧肾上腺素可能不 稳定。当盐酸去氧肾上腺素在溶液和固体剂型中与马来酸氯苯那敏结合 时，会形成去氧肾上腺素-马来酸盐加合物。这是由于存在含马来酸的去 氧肾上腺素。据发现，pH值低于6.0会产生低含量的一类去氧肾上腺素- 马来酸盐加合物(降解产物1)，还发现pH值高于4.5会产生低含量的第 二类去氧肾上腺素-马来酸盐加合物(降解产物2)。因此，当将这两种活 性成分结合时，希望溶液具有4.5与6.0之间的pH值。