[发明专利]用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2007年8月27日提交的美国临时申请60/935,691的优先权， 该文献全文被并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及苯并咪唑衍生物和类似物的使用，以及包含它们的组 合物，用于治疗或预防与沙粒病毒科有关的病毒病，诸如拉沙热，阿 根廷出血热，波利维亚出血热和委内瑞拉出血热。

关于由联邦政府发起的研究或开发的声明

本文所述的研究部分地得到了美国政府(许可号R43AI056525和 NIH SBIR许可R44AI056525)的基金的支持，从而美国政府可在本发明 中享有一定的权力。

背景技术

病毒性出血热是一种以广泛性血管损伤和出血素质、发热和多器 官病变为特征的严重疾病。许多不同的病毒可以引起这一综合征，所 述病毒各自具有其自己的动物宿主、传播方式、致死率以及在人类中 的临床结果。这些病毒分布于四个病毒科中，所述病毒科分别是沙粒 病毒科(Arenaviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、丝状病毒科 (Filoviridae)和黄病毒科(Flaviviridae)。这些病毒中有几种导致显著的发 病率和死亡率并且可通过气雾传播而具有高传染性，促进对武器研制 的关注(关于综述，参见3)。在1999，美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)对可能的生物恐怖剂进行了鉴 定和分类，作为国会对提高恐怖主义反应能力的倡议的一部分(30)。 线状病毒和沙粒病毒被分在A类，被定义为是对公众健康和安全具有 最高的潜在影响、可能发生大规模传播、能够造成国内动乱和对于公 众健康准备是最大的未被满足的需求的那些病原体。国家过敏及传染 性疾病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases， NIAID)通过增加几种出血性布尼亚病毒和黄热病病毒而扩大了A类目 录(27)。另外，美国生物防御工作小组(Working Group on Civilian Biodefense)描述了包括拉沙病毒在内的几种出血热病毒具有最大的被 用作生物武器的危险和被建议为是对新的抗病毒药治疗的探求(3)。

对于出血热病毒的预防和治疗的选择权是有限的。除了用于黄热 病的有效疫苗之外，没有被许可使用的疫苗或被FDA批准使用的抗病 毒药。静脉内利巴韦林已经以一定的成功性被使用来治疗沙粒病毒和 布尼亚病毒，尽管其使用具有显著的限制(见下文)。另外，最近有 用于埃博拉病毒(19)和拉沙病毒(16)的有前景的疫苗的报道。尽管成功 的疫苗可能是有效生物防御的关键部分，但是免疫性开始时间的通常 延迟，可能的副作用，成本，以及与大规模平民接种以对抗低风险威 胁剂有关的后勤保障，暗示了全面的生物防御包括单独的快速反应要 素。因此，仍然迫切需要开发安全和有效的产品以抵御可能的生物攻 击。

拉沙热病毒是沙粒病毒科的成员，该病毒科是包膜核糖核酸病毒 科(4)。在啮齿类动物即天然宿主动物中的沙粒病毒感染通常是慢性的 和无症状的。几种沙粒病毒可在人类中引起严重的出血热，所述沙粒 病毒包括拉沙病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒和呼宁病毒。对人的 传播可由直接接触被感染的啮齿类动物或它们的栖息地、通过气雾化 的啮齿动物的分泌物或通过接触被传染的人的体液所引起。尽管沙粒 病毒在全世界范围内被发现，但是大部分病毒地理性地定位于特定区 域，反映了被牵涉的特定的啮齿动物宿主的范围。沙粒病毒科含有单 一的属(沙粒病毒属)，其基于种系发生学和血清学检查被分为两个主要 的谱系。拉沙热病毒是旧大陆沙粒病毒的成员；新大陆沙粒病毒可进 一步被分成三个进化枝(A-C)，其中之一(进化枝B)含有几种病原性 的A类出血热病毒。