[发明专利]吡唑啉酮衍生物乳液制剂

说明书

与相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2007年11月21日提交的美国临时专利申请系列号60/989,707的提交数据的优先权；其公开内容在此被引入作为参考。

背景技术

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮[也称为依达拉奉(Edaravone)]是能用于多种不同治疗用途的化合物。可应用依达拉奉的一些应用是治疗脑血管疾病，例如脑卒中、脑肿瘤、在急性脑损伤阶段观察到的脑缺血、脑水肿等等。

已开发了含有依达拉奉作为活性组分的注射制剂。依达拉奉的注射制剂的一个实例是依达拉奉的水溶液，其含有至少一种选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和焦亚硫酸盐的化合物以及半胱氨酸，并且具有2.5至6.0的pH(日本专利公开(Kokoku)号Hei 7-121861)。

制备依达拉奉的注射制剂是具有挑战性的。依达拉奉很难溶于水(在25℃2mg/mL)。此外，随着其在水溶液中浓度的升高，依达拉奉显示出更差的化学稳定性。而且，依达拉奉在水溶液中易于被氧化分解。考虑到这些特性，难以长期作为药物稳定依达拉奉以及难以制备含有超过依达拉奉在水中的饱和溶解度量的注射制剂。

有开发含有高浓度依达拉奉的注射制剂的需要，其中所述制剂是储存稳定的。

发明概述

提供了吡唑啉酮衍生物的乳液制剂。该乳液制剂包括吡唑啉酮衍生物(例如依达拉奉)、油、水和乳化剂。还提供了制备和使用该乳液制剂的方法。

定义

当描述化合物、含有此类化合物的药物组合物和应用此类化合物和组合物的方法时，除非另外指出，否则以下术语具有以下含义。还应当理解，以下定义的任意的部分可被各种取代基取代，并且各自的定义意图在其范围内包括此类取代的部分。

“烷基”是指具有至多10个碳原子、或至多9个碳原子、至多8个碳原子、或至多3个碳原子的一价饱和的脂肪族烃基基团。该烃链可以是直链的或分支的。这一术语的示范性基团例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。术语“烷基”还包括本文中所定义的“环烷基”。

“环烷基”是指具有3至10个碳原子并且具有单环的环或多个稠合的环(包括稠环系或桥环系)的环状烃基基团，其任选地可被1至3个烷基取代。此类环烷基例如包括，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等等。

“杂环烷基”是指含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的杂环非芳香环和稠合环。稠合的杂环系可以包括碳环并且仅需要包括一个杂环。此类杂环的非芳香环的实例包括但不限于氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和哌啶基。

“杂芳香基”是指含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环芳香环和稠合环。稠合的杂环系可以包括碳环并且仅需要包括一个杂环。此类杂环芳香环的实例包括但不限于吡啶、嘧啶和吡嗪基。

“芳基”是指通过从母体芳香环系的单个碳原子上移除一个氢原子而衍生的一价芳香烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、乙苯、三甲基苯、甲苯、二甲苯、苯胺、氯苯和硝基苯等的基团。

“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个如上所定义的芳基取代的如上所定义的烷基。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，所述卤素是氟或氯。

“取代的”是指其中一个或多个氢原子每一个独立地被相同或不同的取代基替换的基团。“取代的”基团尤其是指具有一个或多个取代基，例如1至5个取代基，以及特别是1至3个取代基的基团，其中所述取代基选自氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、硫酮基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

发明详述

提供了吡唑啉酮衍生物的乳液制剂。该乳液制剂包括吡唑啉酮衍生物(例如依达拉奉)、油、水和乳化剂。还提供了制备和使用该乳液制剂的方法。

在更详细地描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的特定的实施方案，因为这些实施方案当然可以变化。还应当理解本文所使用术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且目的不是限制性的，因为本发明的范围仅由所附的权利要求书来限制。