[发明专利]肽酪氨酸酶抑制剂及其应用

说明书

发明人：Basil M.Hantash

相关申请援引

本申请主张2007年6月27日递交的美国临时专利申请No.60/937,331 的优先权，且援引并入该申请的全部内容。

政府支持申明

无

序列表、计算机程序或光盘援引

申请人声明，序列表的纸质拷贝与伴随计算机磁盘上的计算机可读格 式中的序列表相同。申请人援引并入序列表的全部内容。

发明背景

发明领域

本发明涉及酪氨酸酶抑制剂领域，并涉及与对该酶的抑制作用有关的 处理方法和组合物。

相关技术

本发明涉及新型生物作用剂，具体地说是可降低酪氨酸酶的酶活性的 寡肽。这些作用剂可用作基础科学研究和诊断应用中的研发工具，用作治 疗以色素沉着过度(hyperpigmentation)为特征的皮肤病的药妆品 (cosmeceuticals)，和用作治疗依赖酪氨酸酶活性促进其致瘤性的病理状态的 治疗剂。

黑色素对于保护人体免于紫外线的有害影响起重要作用。黑色素还是 医学和美容学中的一种重要因子。已知黑色素在皮肤组织中形成或合成。 黑色素过多导致皮肤变黑，黑色素分布不均匀导致黄褐斑和雀斑，它们都 是皮肤疾病。黑色素的生物合成涉及酪氨酸催化羟基化为L-3，4-二羟基苯丙 氨酸(L-DOPA)及L-DOPA转变成多巴色素(dopachrome)。抑制黑色素合成的 一种有效方法是阻断酪氨酸的羟基化。

氢醌(HQ)从1950年代起即被用于可商购的非处方皮肤美白产品，从 1960年代起即用作可商购的医药品。它还被用于化妆品，例如染发剂和美 甲产品。从2001年开始，在欧盟国家HQ已不被许可用于化妆用皮肤美白 制剂，尽管含有熊果苷(一种HQ类似物)的产品和植物性药材(botanicals)， 包括天然含有HQ和熊果苷的植物，仍然存在于欧洲国家的市场上。另见 Matsubayashi等，“Pharmaceutical and clinical assessment of hydroquinone ointment prepared by extemporaneous nonsterile compounding，”Biol Pharm Bull.2002 Jan；25(1)：92-6。如该文公开的，在日本已经模仿在美国和欧盟可 商购的皮肤美白霜(skin lightening cream)利用即时无消毒的配合法 (extemporaneous nonsterile compounding)制备皮肤脱色剂氢醌(HQ)的软膏。 然而，已经发现了多种问题，包括HQ软膏的色差、相对较大的效力差异和 不良的副作用，尽管它们较为温和。HQ的公开IC50大约为700μM。

含有氢醌的疗法在亚洲国家已经被法律禁止，使得许多受这种疾病困 扰的人们无法接受常规HQ治疗。实际上，美国FDA已经发布一项声明表 示其也可能禁止在国内使用氢醌。而且，氢醌与内脏恶性肿瘤有关，选择 长期局部给药的治疗方式可能带来潜在的危害。在最佳条件下，氢醌仅能 部分地减轻色素沉着过度。一些药妆品制剂包含其它活性成分，例如曲酸 (kojic acid)、熊果苷和维生素C，但是由于化学品的不稳定性和不能将活性 输送到合适的皮肤层等问题，迄今为止，效果仍然令人失望。尽管采用了 更高的浓度，但是患者经常由于皮肤刺激而中断治疗。为此，人们添加局 部类固醇来减轻活性成分例如视色素A和氢醌造成的刺激。因为黑斑病 (melasma)和其它色素沉着过度(hyperpigmentary)疾病经常需要数月到数年 的治疗，所以，以对抗活性成分刺激效果所需的强度对面部局部使用类固 醇，不可能不会导致局部类固醇诱发的副作用。当对面部连续局部使用中 等或更高的效力的类固醇超过数周时，通常会出现皮肤萎缩(skin atrophy)、 变脆和毛细血管扩张(telengiectasia)。这种副作用是不可接受的，特别是在 面部等区域。