[发明专利]合成取代的四环素化合物的方法

说明书

相关申请

本申请要求以下临时申请的优先权：2007年7月6日提交的美国临时专利申请序列号60/948,385和2008年6月10日提交的美国临时专利申请序列号61/060,351，其各自通过引用完全结合到本文中。

发明背景

四环素类抗生素的研制是系统筛选从全世界许多地方收集的土壤样品以寻找能够产生杀菌和/或抑菌组合物的微生物证据的直接结果。第一种这些新化合物在1948年引入，名称为金霉素。2年后，可市售获得土霉素。对这些化合物化学结构的阐述证实其相似性，提供在1952年制备这组化合物第三种成员四环素的分析基础。四环素类化合物的新家族(不包含存在于早期四环素类中的连接环的甲基)在1957年制备，在1967年可市售获得；至1972年使用米诺环素。

最近，研究重点在于研制在各种治疗条件和给药途径下有效的新的四环素类抗生素组合物。也已研究证明可与最初引入的四环素类化合物相等或更有效的新的四环素类似物。实例包括美国专利号2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,165,531、3,454,697、3,557,280、3,674,859、3,957,980、4,018,889、4,024,272和4,126,680。这些专利是药学活性四环素和四环素类似物组合物范围的代表。

历史上，在最初研制和引入后不久，就发现四环素类在药理学上可非常有效地对抗立克次体；多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌；和引起性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热的物质。因此，四环素类被称为“广谱”抗生素。随着后来其体外抗微生物活性、在实验性感染中的功效和其药理特性的确立，四环素类迅速广泛用于治疗目的。但是，在主要和次要疾病和病症中四环素类的这种广泛使用直接导致对这些抗生素耐药的出现，即使在高度敏感的细菌中也是如此，包括共生菌和致病菌(如肺炎球菌和沙门氏菌)。耐四环素生物体的增加已经导致选择抗生素时使用四环素类和四环素类似物组合物的全面下降。

发明概述

本发明总体涉及合成取代的四环素类化合物的方法。在一个实施方案中，本发明(至少部份)涉及合成甲醛取代的四环素化合物的方法，该方法使四环素活性中间体在合适条件下与一氧化碳、钯催化剂、膦配体、甲硅烷和碱反应，以便合成甲醛取代的四环素化合物。在一些实施方案中，甲醛取代的四环素化合物是7-、9-和/或10-甲醛取代的四环素化合物。

例如，四环素活性中间体是卤代四环素中间体或三氟甲磺酸基取代的四环素中间体。实例包括碘取代的四环素中间体、氯取代的四环素中间体、溴取代的四环素中间体、碘和氯取代的四环素中间体或者溴和碘取代的四环素中间体。在一个实施方案中，化合物是10-三氟甲磺酸基取代的四环素中间体。其它典型中间体包括7-碘代山环素、9-碘代多西环素、7-氯代-9-碘代山环素或7-溴代-9-碘代山环素。

在一个实施方案中，方法还包括使甲醛取代的四环素化合物在溶剂如非极性溶剂中沉淀。非极性溶剂实例包括乙醚、MBTE、庚烷及其组合。

在一些实施方案中，方法还包括使甲醛取代的四环素化合物在钯催化的偶合条件、氢解条件或还原性氨化条件下反应。

在另一个实施方案中，本发明(至少部份)涉及合成取代的四环素化合物的方法，包括使活性四环素中间体与一氧化碳、钯催化剂、膦配体、甲硅烷和碱在合适条件下反应，其中将活性四环素中间体在第一个位置用第一种活性部份取代，在第二个位置用第二种活性部份取代，以便第一种活性部份被甲醛取代基置换，第二种活性部份不反应。通常，第一种和第二种活性部份选自卤素和三氟甲磺酸基。例如，第一种活性部份是碘，第二种活性部份是溴。在一个实施方案中，活性四环素中间体是7-溴代-9-碘代山环素。

在一个实施方案中，方法还包括使甲醛取代的四环素化合物在溶剂如非极性溶剂中沉淀。非极性溶剂实例包括乙醚、MBTE、庚烷及其组合。

在一些实施方案中，方法还包括使第二种活性部份在氢解条件或钯催化的偶合条件下反应。

在一些实施方案中，使甲醛取代基在还原性氨化条件下进一步反应以制备氨基甲基取代的四环素化合物；使第二种活性部份在钯偶合条件或在氢解条件下进一步反应。例如，氨基甲基取代的四环素化合物是7-或9-氨基甲基取代的四环素化合物。