[发明专利]降低颅内压的方法

说明书

优先权声明

本国际专利申请要求2007年7月19日提交的澳大利亚临时专利申请2007903902的优先权，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及降低颅内压的方法。

背景技术

颅内压(ICP)升高是与大量临床状况相关的常见且危及生命的并发症。其为急性神经病例如中风、外伤性脑损伤、CNS感染和瘤形成中死亡的主要原因。ICP升高也是神经外科介入后的主要并发症，代表了全身性疾病如肝衰竭、慢性阻塞性肺病、疟疾和高空病的主要并发症和死亡的首要原因。

颅内压是颅内容物施加的压力。脑被包围在通常用于保护脑的头骨或颅骨中。脑组织自身与血液和脑脊液的其它颅内容物通常在颅内施加小的正压，从而产生所观察到的正常颅内压。正常颅内压一般是0-15mm Hg。

但是，如果颅内任一种组分的体积增加的话，则会很快导致并发症。由于例如肿瘤、出血、感染、细胞毒性或血管原性水肿和缺血，脑组织的体积可能会增加。脑脊液(例如由于阻塞性脑积水)或者颅内的血液(例如由于如高血二氧化碳水平、酸中毒)的体积也可能会增加。这时，原本保护脑的头骨会导致其损伤。因为颅骨是刚性的闭合体系，所以在ICP升高之前其适应体积变化的能力非常有限。这时会导致一系列的共同事件，而不论引发ICP升高的初始因素是什么。

随着ICP升高，血液输注和组织供氧变得困难。为了试图对其进行补偿，发生动脉血管舒张以增加输注，但是这导致颅内高血压，其进一步增加ICP。随着ICP继续增加，它开始接近动脉血压。在这一阶段，脑组织开始发生血碳酸过多，患者很快恶化，伴随意识水平下降、心搏缓慢、瞳孔扩大并且反应变慢。随着体积进一步增加，脑开始出现供氧不足和乳酸中毒，导致进一步的血管舒张和体积增加。随着压力持续增加，可能形成脑组织的疝(移位)，造成疝区域的脑缺血。最终，一旦ICP等于动脉收缩压，流入脑的血流会停止，然后患者很快死亡。

因此，ICP最初的少量升高可引发有害事件的循环，其可导致死亡或永久性脑损伤。

导致ICP升高过程中的重要方面是响应于最初的引发或者ICP的初始升高而发生的血管事件。在治疗性介入方面，使用渗透性利尿剂，主要是甘露醇，来试图降低ICP，但是其有效性令人怀疑。虽然从理论上讲人们期待这些试剂能够将流体从脑组织中提取出来，但它们有效起作用的实际能力是有限的。事实上，含对照的临床试验显示，使用渗透性利尿剂并没有获得显著的临床益处。

其它治疗性介入的目的主要是改变脑中氧供给和需求之间的平衡。基本上，如果无法提高脑的血液和氧供给，则替代性策略是试图通过降低脑的活动降低脑对氧的需求。可使用多种方法，包括用巴比妥酸盐诱导昏迷或者造成体温降低。

最后的替代方案是外科手术介入，其形式是开颅减压术。在此手术中，手术去除部分颅骨以释放压力，然后在数周至数月之后再放回原处。这是一种非常昂贵、复杂的长期过程，仅作为最后介入手段而偶尔使用。

因此，对于可帮助降低颅内体积和压力的有效治疗性介入，优选在事件循环的早期以及在其它损伤机制发生之前的介入，有非常现实的临床需求。本发明涉及通过向对象施用P物质受体拮抗剂来降低颅内压的方法。

在本文中对作为现有技术提供的专利文献或其它内容的引用不视为承认这些文献或内容是已知的或者其所含的信息是任一权利要求的优先权日时的公知常识的一部分。

发明内容

本发明得自与脑血管相关的水通道的作用以及P物质在调节血管功能中的作用的研究。

在本研究中已经证实，在两种脑外伤动物模型中施用P物质受体的拮抗剂能够促进水从脑中移出，因此可降低颅内压。所以，可以降低升高的ICP，由此预防或降低与该严重并发症相关的死亡率和发病率。

因此，本发明提供降低对象中颅内压的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的P物质受体拮抗剂。

本发明还提供P物质受体拮抗剂在制备用于降低对象中颅内压的药物中的用途。

本发明还提供预防和/或治疗对象中颅内压升高的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的P物质受体拮抗剂。

本发明还提供P物质受体拮抗剂在制备用于预防和/或治疗对象中颅内压升高的药物中的用途。

本发明还提供改善患有颅内压升高的对象中流向脑的血流的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的P物质受体拮抗剂。

本发明还提供P物质受体拮抗剂在制备用于改善患有颅内压升高的对象中流向脑部的血流的药物中的用途。