[发明专利]医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及皮肤外用制剂，具体涉及抗真菌用外用制剂。

背景技术

针对脚癣(水虫)、念珠菌病(カンジダ症)等由真菌引起的疾病， 已经开发出联苯苄唑(ビフオナゾ一ル，bifonazole)、布替萘芬(ブテナ フイン，butenafine)、特比萘芬(テルビナフイン，terbinafine)等药剂， 并在处方中将其用作皮肤外用药。

这其中，作为特别有希望的具有抗真菌活性的新型咪唑化合物，近年 来可以示例出具有缩短真菌引起的疾病的治疗期间作用的通式(1)所表示的 化合物，特别是作为光学活性体的卢立康唑(ルリコナゾ一ル，luliconazole) (参照专利第3278738号公报)。该化合物对甲癣也是有用的，并且还已知甲 癣(爪真菌症)用制剂(例如参照国际公开第03/105841号小册子)。即，可 以说通式(1)所表示的化合物(式中，X为卤素或H)是可以广泛用于真菌症 (具有抗真菌作用)的有用的有效成分。

已知抗真菌剂通常用于癣(足癣、体癣或股癣)、念珠菌病(擦烂(間擦 疹，intertrigo)，或指间糜烂症(指間びらん症，erosio interdigitalis blastomycetica))、花斑癣或脂溢性皮炎(脂漏性皮膚炎，seborrheic dermatitis) 等的治疗，但现状是：用于脂溢性皮炎的制剂的施用部位是头发附近的头 皮，其使用量比体真菌症、手足真菌症要多，而甲乙酮这种溶剂存在引发 刺激的可能性以及易燃性等问题，因而其使用受到了限制。因此，寻求一 种无刺激等副作用、且施用容易的制剂。而且，为了确保抗真菌作用的效 果，优选制剂充分溶解药物，为均相的溶液形式。在通式(1)所表示的化合 物中，由于在水中的溶解性受到限制，所以需要解决的问题之一就是：如 何能够制备均相溶液形式的制剂，而不损害该化合物的溶解性。

另一方面，为了提高抗真菌剂原料药(原薬，bulk drug)的稳定性，进 行了各种研究。特别是，对于分子内存在不对称碳原子的抗真菌剂原料药， 除了溶解性外，立体结构的保持也是重要课题。这其中，还存在溶解状态 下立体结构容易发生变化的情况，作为应对的一种方式，可以进行例如糖 类的添加(参照特开2000-169372号公报)以及pH的调整(参照特开平 06-065076号公报)等。此外，还已知通过聚乙二醇，咪唑衍生物可以容易地 溶解，稳定性良好(参照特开平05-070351号公报)。但是，对于这种立体结 构的保持性没有一定的法则，可以使立体结构得以保持本身是稀有案例。 此外，目前的状况中，这种组合也是偶然发现的。在含有通式(1)所表示的 化合物的制剂中，该化合物立体结构的保持是否成为问题是完全不可知的， 而且如何保持这种立体结构也是完全未知的。这种背景下，药事管理方面 希望有适合于通式(1)所表示的化合物的确保稳定性的方法。

而且，以乙醇为代表的醇、水是制剂化方面常用的媒介成分，已知对 于有效成分的稳定性而言，这些成分有些情况下会成为水解等的原因，但 全然不知在特定的混合比下其能够对稳定性做出良好贡献。此外，对于诸 如十二烷基硫酸钠等阴离子性表面活性剂，已知其具有表面活性作用、药 剂透过性促进作用，但全然不知其对所述稳定性的贡献。

发明内容

发明所要解决的问题

在这种情况下，本发明的课题是：提供一种稳定的制剂，其具有下列 性质：包含通式(1)所表示的化合物(式中，X为卤素或H)。

通式(1)

解决问题的方法

本发明人等为了得到具有包含通式(1)所表示的化合物的性质的稳定的 制剂，进行了深入研究，结果发现：对于通式(1)所表示的化合物的制剂而 言，立体结构的保持性是一个课题，而与该立体结构保持性相关的稳定性， 可以通过将该化合物溶解在醇中、并添加特定比例的水来提高。这种醇与 水的质量比是相对于醇量为50～95质量％的范围，水的量为0.1～35质量％。 而且，这种制剂体系优选为均相溶液形式。

基于相关认识，本发明人等完成了本发明。即，本发明如以下所示。

(1)一种抗真菌用外用制剂，其包含：

1)通式(1)所表示的化合物；

2)50～95质量％的醇；

3)0.1～35质量％的水和/或阴离子型表面活性剂，