[发明专利]稳定化免疫调控性RNA(SIMRA)化合物

说明书

相关申请

本申请要求2007年7月9日提交的美国临时申请流水号60/948,529；2007年8月22日提交的美国临时申请流水号60/957,195；2007年10月19日提交的美国临时申请流水号60/981,161；和2007年12月20日提交的美国临时申请流水号61/015,284的权益。通过提及而将这些申请的内容完整收入本文。

发明领域

一般而言，本发明涉及免疫学和使用寡核糖核苷酸作为免疫调控剂的免疫疗法应用的领域。更具体地，本发明涉及免疫调控性RNA组合物和使用它们经由Toll样受体8(TLR8)、Toll样受体7(TLR7)及TLR7和TLR8二者调控免疫应答的方法。

发明背景

基于应答中牵涉的细胞子集，免疫应答牵涉先天性和适应性应答两者。例如，经典的细胞介导的功能(诸如迟发型超敏感性和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活化)中牵涉的T辅助(Th)细胞是Th1细胞，而作为B细胞活化的辅助细胞牵涉的Th细胞是Th2细胞。免疫应答的类型受到响应抗原暴露而生成的细胞因子和趋化因子的影响。细胞因子通过影响T辅助细胞1(Th1)和T辅助细胞2(Th2)的平衡(其直接影响发生的免疫应答的类型)而为控制免疫应答提供一种手段。若平衡朝向更高数目的Th1细胞，则发生细胞介导的免疫应答，包括细胞毒性T细胞(CTL)活化。在平衡朝向更高数目的Th2细胞时，则发生体液的或抗体的免疫应答。这每一种免疫应答导致不同的一组细胞因子自Th1和Th2细胞分泌。由Th1和Th2细胞分泌的细胞因子的差异可能是这两种T细胞子集的不同生物学功能的结果。

Th1细胞牵涉身体对抗原(例如病毒感染、细胞内病原体、和肿瘤细胞)的先天性应答。对抗原的初始应答可以是自抗原呈递细胞(例如活化的巨噬细胞和树突细胞)分泌IL-12和伴随的Th1细胞活化。活化Th1细胞的结果是某些细胞因子(例如IL-2、IFN-γ和其它细胞因子)的分泌和伴随的抗原特异性CTL的活化。已知Th2细胞响应细菌、寄生物、抗原和变应原而活化，并且可经由分泌某些细胞因子(例如IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13和其它细胞因子)和趋化因子而介导身体的适应性免疫应答(例如免疫球蛋白生成和嗜曙红细胞活化)。这些细胞因子中某些的分泌可导致B细胞增殖和抗体生成升高。另外，这些细胞因子中的某些可刺激或抑制其它细胞因子的释放(例如IL-10抑制自Th1细胞分泌IFN-γ和自树突细胞分泌IL-12)。最后，Th1和Th2细胞之间的平衡及响应选定的刺激物而释放的细胞因子和趋化因子能在身体的免疫系统如何响应疾病中具有重要的作用。例如，IFN-α可抑制丙型肝炎，而MIP-1α和MIP-1β(分别也称为CCL3和CCL4)可抑制HIV-1感染。Th1/Th2免疫应答的最佳平衡呈现使用免疫系统治疗和预防多种疾病的机会。

在哺乳动物中，可以通过例如引入细菌或含有非甲基化CpG二核苷酸的合成DNA来诱导Th1免疫应答，该免疫应答源自于特定寡核苷酸序列(例如非甲基化的CpG)被呈递给某些免疫细胞上称为样式识别受体(PRR)的受体。这些PRR中的某些是Toll样受体(TLR)。