[发明专利]基于胶原的微球及其制备方法和用途

说明书

发明领域

本申请通常涉及由提供控释和所需机械特性的细胞外基质材料形成的微粒，及其制备方法和用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年7月6日提交的U.S.S.N.60/948,336的权益和优先权，并且是2005年9月14日提交的U.S.S.N.11/225,108的接续专利，U.S.S.N.11/225,108要求2004年9月14日提交的U.S.S.N.60/609,600的权益和优先权。以上所列的申请中的公开在此引作参考。

发明背景

基于微球的药物递送体系由于其注射能力以及在控制所装载药物释放方式上的多用性，所以是有利的(Sinha和Trehan，J.Control.Release，90(3)：261-80(2003))。这就减少了多次注射的侵害。生物相容性和生物降解性对于选择药物载体而言是必要标准。如聚乳酸和聚乙醇酸的合成聚合物，以及如壳聚糖和藻酸盐的天然聚合物均可用来制备用于药物递送的微球(Sinha和Trehan，J.Control.Release，90(3)：261-80(2003))。由于已经用作缝合材料多年，所以聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)微球在此领域占主导地位(Pean等，J.Control.Release，56(1-3)：175-87(1998)；Sinha和Trehan，J.Control.Release，90(3)：261-80(2003)；Jiang等，Adv.Drug Deliv.Rev.，57(3)：391-410(2005))。但是，作为聚酯，PLGA有不可避免的固有缺点(Sinha和Trehan，J.Control.Release，90(3)：261-80(2003))，例如由于蛋白在疏水PLGA基质中有限的溶解性和稳定性所导致的低蛋白聚合物相容性，以及可破坏细胞并使蛋白变性的在局部受伤部位降解产物的极端酸性。通常由双乳化技术制备的PLGA微球往往显示低包封效率，并且包封蛋白生物活性保留差。以前的报告已证实，早在48小时时，就有神经生长因子(“NGF”)释放的高突释效应和生物活性损失(Pean等，J.Control.Release，56(1-3)：175-87(1998)；Hadlock等，J.Reconstr.Microsurg.，19(3)：179-84；discussion 185-6(2003))。除了蛋白药物的不稳定性外，高初始突发的和不完全的释放也影响基于微球的药物递送系统的效率(Yeo和Park，Arch.Pharm.Res.，27(1)：1-12(2004))。

已经报道了旨在改进初始快速损失的策略，其使用提高蛋白在整个聚合物基质分布的方法(Fu等，J.Pharm.Sci.，92(8)：1582-91(2003))。聚合、乳化、喷雾干燥和溶剂提取或这些工艺的组合是通常使用的制备聚合物微球的方法(Freiberg和Zhu，Int.J.Pharm.，282(1-2)：1-18(2004))。Seo等的美国专利号6,630,156公开了通过乳化并随后溶剂提取来制备掺入生理活性分子的聚合物微球的方法。这些方法涉及使用有机溶剂、乳化稳定剂和剧烈搅拌。这些产生能对许多药物、特别是蛋白的构象和生物的完整性施加破坏作用的化学和机械应力(Yeo和Park，Arch.Pharm.Res.，27(1)：1-12(2004))。此外，降解的聚合物中的酸性和疏水微环境能够进一步破坏装载的药物(Freiberg和Zhu，Int.J.Pharm.，282(1-2)：1-18(2004))。