[发明专利]作为CDK抑制剂的perharidines

说明书

本发明涉及三取代的或四取代的咪唑并[4，5-b]吡啶类，涉及它们的用途以及生产方法。

细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)在细胞分裂、凋亡、转录、神经元功能、和胞吐的调节方面起到重要调节剂的作用。

CDK在人肿瘤中频繁的失调以及CDK5在各种疾病中的牵连已经刺激了对化学的CDK抑制剂的活跃研究，所述疾病包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、和Nieman-Pick病、缺血和中风，以及各种肾脏疾病(诸如，肾小球膜增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、坍塌性肾小球病、增生性狼疮肾炎、多囊肾病(PKD)、糖尿病性肾病和急性肾脏损伤、顺铂诱导的肾中毒)、炎症(诸如，胸膜炎、关节炎、青光眼)、II型糖尿病、病毒感染(HSV、HCMV、HPV、HIV)、单细胞寄生虫病(诸如，由于变形体(Plasmodium)、利什曼原虫(Leishmania)等引起的单细胞寄生虫病)等等。

在已经识别的许多抑制剂中，一种早期的化合物-Roscovitine似乎是相对有效的和有选择性的。

Roscovitine是下式的嘌呤类化合物：

由于其细胞生长抑制和神经保护活性，这种嘌呤化合物目前被认为是分别用于治疗癌症、肾病、各种神经变性疾病和炎症的有效的药物。

此外，蛋白质激酶的药理学抑制剂的选择性是重要的问题，并且与包括已经商业化的抑制剂的其它抑制剂相比，Roscovitine是相对地选择性的CDK抑制剂。然而Roscovitine与吡哆醛激酶相互作用。

关于Roscovitine及其衍生物与吡哆醛激酶的相互作用的研究报道在Tang等人，J.Biol.Chem，280，35，September 2，2005，31220-31229中。

在ATP和Zn²⁺的存在下，吡哆醛激酶催化吡哆醛、吡多胺、和维生素B6的磷酸化。这构成了合成吡哆醛5′-磷酸酯的必要步骤，所述吡哆醛5′-磷酸酯是维生素B6的活性形式，是超过140种酶的辅助因子。因此，与吡哆醛激酶系统的相互作用可能导致不希望的副作用。

因此，一方面，这种相互作用对合成维生素B6的活性形式有害，和/或，而另一方面，对Roscovitine及其衍生物在使用这类CDK抑制剂治疗的患者中的可用性有害。

因此，本发明的目的是提供具有CDK抑制剂性质但是与吡哆醛激酶相互作用很少或没有相互作用的Roscovitine的衍生物。

为此，本发明提出了下式I的化合物：

式I

其中：

A为CH或N或O，

R₃为：

-H，或

-C₁-C₅烷基基团，或

-＝O，或

-(C₁-C₃)烷基-C＝O基团，其中所述烷基基团任选地被一个或多个卤素原子、和/或羟基基团、和/或氨基基团、和/或烷基氧基基团、和/或酮基团取代，

R₄为：

-H，或

任选地被一个或多个卤素原子、和/或羟基基团、和/或氨基基团、和/或烷基氧基基团、和/或酮基团取代的-C₁-C₆烷基基团，

-任选地被一个或多个卤素原子、和/或羟基基团、和/或氨基基团、和/或烷基氧基基团、和/或酮基团取代的C₃-C₆环烷基基团，或

-任选地被一个或多个卤素原子、和/或羟基基团、和/或氨基基团、和/或烷基氧基基团、和/或酮基团取代的(C₁-C₅)烷基(C₃-C₆)环烷基基团，或

-＝O，或

-O＝CCF₃，或

-被酯基团(诸如，O-酰基基团)、或衍生自天然或非天然氨基酸的氨基酰基基团，或乙酰基基团或烟酰基基团取代的C₁-C₆烷基基团，

或者，A、R₃和R₄合起来形成C₅-C₇环烷基基团，任选地包含一个或多个杂原子，优选哌嗪基团，

B为O或S或NH或卤素原子，

R₁为：

-任选地为支链的和/或任选地被一个或多个羟基基团取代的C₁-C₆烷基基团，或