[发明专利]用于治疗耳蜗性耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及对受耳蜗性耳鸣折磨的个体的治疗，其包含对所述个体施用有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。

发明背景

耳鸣(Tinnitus)通常被称为“耳中鸣响”-在无外源性声信号的情况下产生的声音感觉。耳鸣被定义为″无任何相应机械、震动性活动的情况下，在耳蜗内仅仅由神经系统内的活动产生的声音感觉，即像听觉幻象感觉一样的耳鸣”(Jastreboff等人，J Am Acad Audiol 2000；11(3)：162-177)。耳鸣通常与减少的声音耐受性有关(即听觉过敏)。

主观性耳鸣的病理生理学仍不清楚，耳鸣明确的发病机制也未能确定。许多环境和物质性诱发因素可引起耳鸣。在这些因素中，最经常被提到的是急性声创伤、职业性噪声、和娱乐音乐。通常，耳鸣似乎是由听觉通路中神经元功能障碍导致的结果。该功能障碍被较高级的听觉中枢错误地感觉成声音，其会导致听觉神经系统内功能的改变。皮层构造中不适当的功能变化可能会导致兴奋性和抑制性神经传递间平衡的改变，并可能会导致更严重的耳鸣。无论何种情况，听觉通路和听觉皮质中的潜在的功能障碍与前额皮质和边缘系统的活动是相关的。

多数情况下(95％)，感觉性耳鸣本质上是完全主观性的，例如没有可确定的声信号的物理源，因此不能在外部被听到。进行身体检查以排除客观性耳鸣(例如患者的声音感觉是由真正的声波源所引起的，例如来自血管中的湍流的声音到达耳蜗)。根据耳鸣的持续时间和耳鸣表达的程度(例如耳鸣的严重性或烦扰)可对耳鸣进行分类(McCombe等人，Clin Otolaryngol 2001；26(5)：388-393和Davis等人，Epidemiology of Tinnitus.In：Tyler R，editor.TinnitusHandbook.San Diego：Singular Publishing Group；2000.p.1-23)。就耳鸣的影响来说，耳鸣会严重困扰患者，并伴有社会和心理并发症。

也有人建议根据受影响的个体所感觉到的耳鸣的不同，将耳鸣进一步分成两组：周围性耳鸣和中枢性耳鸣。推测周围性(或耳蜗)耳鸣源自周围神经系统和耳蜗，中枢性耳鸣源自听觉皮质。

耳蜗的生理学为理解与耳蜗有关的疾病的那些形式的起因提供了一些帮助。在耳蜗中发现了两排毛细胞。在存在声音的情况下外毛细胞(OHC)积极地收缩，从而增大了输入的低振荡信号，调节了内毛细胞(IHC)的反应。噪声暴露(包括经常的、反复的或甚至是一个单独的“爆炸创伤(blast trauma)”)会损伤耳蜗毛细胞，尤其是其脆弱的静纤毛。由于OHC比IHC需要更多大量的氧，因此它们对噪声、耳毒性药物、创伤等更为敏感。由于活动的放大的损失，损伤OHC会导致听觉系统动态范围和受损频率选择性缩小。受损的OHC不受控制的收缩会刺激IHC和神经动作电位(其被大脑翻译成声音)。IHC损伤会导致静纤毛异常偏离，会引起细胞去极化、导致神经递质的释放不受控制而又再一次引发没有真实声源的声音感觉(Baguley，Br Med Bull.2002；63：195-212)。

随着时间的推移，可能会牵涉到较高级别的听觉通路，耳鸣感觉可能会不再取决于耳蜗病理学了。发生由病理认知聚集引发的大量中枢放大(central amplification)。推测可能是在边缘系统和CNS认知领域间建立了放大反馈机制(Zenner，Ziel.Dtsch Arztebl.2001；37：2361-2365)。

虽然大量传入性，主要是谷氨酸能神经纤维产生于IHC(Furness等人，J Neurosci.2003 Dec 10；23(36)：11296-11304)，但OHC是传出神经纤维与乙酰胆碱(是耳蜗中主要的传出神经递质)的主要靶点(Dallos等人，J Neurosci.1997 Mar 15；17(6)：2212-2226)。人们认为耳蜗神经元中过量的谷氨酸盐会导致耳鸣。因此，已经通过使用NMDA受体阻断物，如阿坎酸或卡罗维林建立了一些治疗耳鸣的方法。对这些物质的研究很少有显示出成功的，可能是因为治疗靶点主要是听觉系统的传入部分，而仅略微影响了传出神经传递。

Maison等人(J Neurosci.2002Dec 15；22(24)：10838-10846)也描述了通过α9/α10烟碱乙酰胆碱受体复合体的过表达而对声创伤产生的传出保护。