[发明专利]甲状腺激素类似物的前药

说明书

本发明涉及可用于治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非 酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)(NASH)、肝脂肪变性、动 脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退，甲状腺癌和相关病症和疾病 的甲状腺激素受体激动剂，特别涉及式(I)化合物，

其中：

R¹是-OH，O-连接的氨基酸，-OP(O)(OH)₂或-OC(O)-R²；

R²是低级烷基，烷氧基，烷基酸，环烷基，杂环烷基， -(CH₂)_n-杂环烷基，芳基，杂芳基或-(CH₂)_n-杂芳基；并且 n是0或1；

或其药用盐和酯。

式(I)化合物是新型甲状腺激素受体激动剂的前药，特别是哒嗪酮类似 物。本发明还涉及具有这些前药的药物组合物和它们用于治疗代谢疾病如 肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病的方法。这种化合物还可用于治 疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾 病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。

甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢平衡是关键的(Paul M. Yen，生理学评论(Physiological review))，81(3)卷：1097-1126页(2001))。甲 状腺激素的循环水平由下丘脑/垂体/甲状腺(HPT)轴中的反馈机制紧密调 节。导致甲状腺功能减退或者甲状腺机能亢进的甲状腺功能清楚地表明， 甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢率、体温、胆固醇、骨骼、肌 肉和行为发挥深远的影响。

甲状腺激素由甲状腺产生并且以下面的两种不同的形式分泌到循环 系统中：3，5，3’，5’-四-碘-L-甲状腺原氨酸(T4)和3，5，3’-三-碘-L-甲状腺原氨 酸(T3)。尽管T4是由甲状腺分泌的主要形式，但是T3是生理上更活跃的形 式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化成T3，组织特异性脱碘酶存在于所有 组织中，但是主要在肝和肾中。甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体 (TR)介导(M.A.Lazar，内分泌评论(Endocrine Reviews)，14卷：348-399页 (1993))。TR属于已知为核受体的超家族。TR与担当配体-诱导的转录因子 的类维生素A受体形成杂二聚体。TR具有配体结合结构域，DNA结合结构 域和氨基末端结构域，并且通过与DNA响应要素以及与各种核共-活化剂 和共-阻遏剂的相互作用而调节基因表达。甲状腺激素受体源自两个分开的 基因，α和β。这些不同的基因产物通过差别的RNA加工而产生多种形式的 它们各自的受体。主要的甲状腺受体同工型是α1、α2、β1和β2。甲状腺激 素受体α1、β1和β2结合甲状腺激素。已经显示，甲状腺激素受体亚型在它 们对于特殊生理响应的贡献方面可以不同。最近的研究表明，TRβ1在肝中 在调节TRH(促甲状腺激素释放激素)和调节甲状腺激素的作用中起重要 作用。TRβ2在调节TSH(甲状腺刺激激素)方面起主要作用(Abel等，临床 研究杂志(J.Clin.Invest.)，104卷：291-300页(1999))。TRβ1在调节心率方面 起重要作用(B.Gloss等，内分泌学(Endocrinology)，142卷：544-550页 (2001)；C.Johansson等，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)，275卷： R640-R646页(1998))。

如果副作用可最小化或者消除，则甲状腺激素的一些作用可以具有治 疗益处(Paul M.Yen，生理学评论(Physiological Reviews)，81(3)卷： 1097-1126页(2001)；Paul Webb，药物研究的专家观点(Expert Opin.Investig. Drugs)，13(5)卷：489-500页(2004))。例如，甲状腺激素增加代谢率、氧消 耗和热量产生，从而降低体重。降低体重将通过改善与肥胖有关的共发病 而对肥胖患者具有有益效果，并且还可以对于患有2型糖尿病的肥胖患者 的血糖控制具有有益效果。