[发明专利]4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备4-氨基-丁-2-烯羟酸内酯的方法，和本发明 方法中经过或使用的相应中间体或起始化合物。本发明还提供了制备 所述中间体和起始化合物的方法。

一些具体的被取代的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物作为杀虫活 性化合物已知于EP 0 539 588 A1。另外，国际专利申请 WO 2007/115644、WO 2007/115643和WO 2007/115646描述了相应 的杀虫活性的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物。

通常，烯胺羰基化合物根据下面的方案1由特窗酸和一种胺合 成。该方法描述于例如EP 0 539 588 A1和Heterocycles，第27卷， 第8期，1907至1923页(1988)中。

方案1：

该方法的一个缺陷更具体而言是需要用无水特窗酸作起始化合 物，而无水特窗酸的制备不方便且费用高。

例如，特窗酸通常由乙酰乙酸乙酯通过溴化并随后进行氢化而制 备(参见Synthetic Communication，11(5)，385-390页(1981))。以 乙酰乙酸乙酯为原料的特窗酸的总收率低于40％，这使得该方法从 工业角度看是相对没有吸引力的。

瑞士专利503 722描述了另一种制备特窗酸的方法。在该方法中， 使4-氯乙酰乙酸乙酯与一种芳香胺反应得到3-芳基氨基巴豆酸内酯， 然后通过用无机酸处理而释放出特窗酸。该方法的缺陷是特窗酸的分 离仅可通过高真空升华进行，这也使得该方法从工业角度看是相对没 有吸引力的。

另一种制备特窗酸的方法描述于EP 0 153 615 A中，其中原料是 2，4-二氯乙酰乙酸酯。该同样是多级复杂的方法，同样仅能得到65％ 中等总收率的所需化合物。

Tetrahedron Letters，第31期，2683和2684页(1974)描述了 特窗酸和一种相应烯胺羰基化合物的制备。其中描述的合成在下面的 方案2中再现。所用的反应物是乙炔二羧酸二甲酯。

方案2：

该方法的一个缺陷是仅为30％的较低总收率，以及必须使用昂贵 反应物例如氢化铝锂(LiAlH₄)作试剂。

在现有技术中还公开了一种由4-甲氧基呋喃-2(5H)-酮来制备 4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法(J.Heterocyclic Chem.，21，1753 (1984))。对于该方法，所用的原料是昂贵的4-溴-3-甲氧基丁-3-烯羧 酸酯。

另一种方法由一种4-氯乙酰乙酸酯开始，其与胺反应 (Heterocycles，Vol.27，No.8，1988，1907-1923页)。得到氨基呋 喃的反应在一个步骤中进行。将胺与冰醋酸加入4-氯乙酰乙酸酯的苯 溶液中，并将形成的混合物加热回流几小时。该合成方法中4-甲基氨 基-2(5H)-呋喃酮的收率仅为40％。

EP 0 123 095 A公开了一种由3-氨基-4-乙酰氧基巴豆酸酯制备特 窗酰胺的方法。3-氨基-4-乙酰氧基巴豆酸酯昂贵且制备不方便，所以 用此方法进行经济上可行的合成并不可行。

另一种由丙二酸酯和氯乙酰氯制备特窗酸的方法从J.Chem. Soc.，Perkin Trans.1(1972)，No.9/10，1225-1231页中获知。该方法得 到产率仅为43％的所需目标化合物。

上述国际专利申请WO 2007/115644描述了4-氨基丁-2-烯羟酸内 酯的制备，例如通过4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基]呋喃-2(5H)-酮与 3-溴-1，1-二氯丙-1-烯反应制备4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](3，3-二氯丙-2- 烯-1-基)氨基]呋喃-2(5H)-酮(参见制备实施例，方法2，实施例(3))。 WO 2007/115644也描述了4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的制备，例如通过 4-[[(2-氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮与2-氯-5-氯甲基吡啶反应制备 4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](3，3-二氯丙-2-烯-1-基)氨基]呋喃-2(5H)-酮 (参见制备实施例，方法3，实施例(4))。所述反应优选用锂或钠的 氢化物进行。这些底物通常昂贵，同时出于安全原因而难以处理。