[发明专利]碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐及其制备方法。本发明还涉及采用酸加成盐制备碳青霉烯类抗生素的方法。

背景技术

随着世界范围内感染性疾病的增多，用于治疗感染性疾病的抗生素的使用正在显著增加。自20世纪80年代多种抗生素在临床应用以来，耐青霉素肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcuspneumoniae，PRSP)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)和其他抗生素耐药性细菌引发了诸多全球性问题。自从20世纪90年代出现了耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci，VRE)，抗生素耐药性细菌已经开始威胁人类的健康。因此，需要开发能够有效抑制由于误用和滥用抗生素导致的抗生素耐药性细菌的新型抗生素。

1976年，由美国默克公司(Merck Co.，U.S.A)从卡特利链霉菌(Streptomyces Cattleya)中分离的硫霉素(Thienamycin)是第一个碳青霉烯类抗生素，属于第4代抗生素。由于抗菌活性很强且抗菌谱广，碳青霉烯类抗生素能有效抑制β-内酰胺酶菌株。在发现硫霉素后，已经开始对硫霉素的衍生物--碳青霉烯类抗生素的合成进行研究。结果，已经研发了几种衍生物诸如亚胺培南和美罗培南，并在商业上有售。

1-β-甲基碳青霉烯类抗生素对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都具有广谱的抗菌活性(美国专利Nos.4,962,103，4,933,333，4,943,569和5,122,604)。近来，据报道，作为碳青霉烯类抗生素的2-芳基碳青霉烯类化合物(L-695256和L-742728)对MRSA和耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA)显示出良好的活性(Hugh rosen等，Sciences，703(1999))。WO99/62906公开了2-苯并噻唑乙烯基碳青霉烯对MRSA具有良好的活性。

由于较低的肠吸收和较低的贮存稳定性，碳青霉烯类抗生素通过注射进行临床给药。已经研发了具有较高肠吸收的口服碳青霉烯类抗生素L-084(Meiji Corporation，日本)，其临床试验目前正在进行(美国专利No.5,534,510)。

同时，本发明人已经研发了对MRSA和耐喹诺酮金黄色葡萄球菌(quinolone-resistant Staphylococcus aureus，QRSA)具有很强活性的碳青霉烯类抗生素(韩国专利No.10-0599876)。由本发明人研发的碳青霉烯类抗生素可通过下面的反应方程式1来制备：

<反应方程式1>

在反应方程式1中，R₁和R₂分别独立的为氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、羟基、胺基、三氟甲基或卤素；R₃是氢或C₁-C₃烷基；R₄是氢或羟基保护基；R₅是羰基保护基；M是氢或反离子(counter ion)形成的药用盐。

如反应方程式1所示，中间体--即式3化合物，是通过式1与式2的化合物之间的反应制备的。然而，由于在终末期必须进行柱色谱以纯化得到式3化合物，因此该方法不适用于工业规模的大生产。而且，通过柱色谱得到的产物—即式3化合物--的产率仅为40％。此外，由于得到的式3化合物是液体形式，因此较难处理。

<反应方程式2>

在反应方程式2中，R₁至R₃与上述反应方程式1中定义的相同，TMS代表三甲基硅烷基，Ac代表乙酰基。

如反应方程式2所示，另一个中间体—即式2化合物—通过多步方法制备。也就是，因为式9化合物是通过式7和式8的化合物制备的，而式8是由式6化合物经甲硅烷基化得到的，所以多步方法是必须的。另外，由于在后处理期中必须采用柱色谱进行纯化以从式9化合物得到式10化合物，因此产物的产率较低，且该方法不适用于工业规模的大生产。此外，由于得到的式2化合物是液体形式，因此较难处理。

发明内容

技术问题