[发明专利]盐酸坦洛新控释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物工艺学领域，更特别地属于口服药物组合物领域，并且涉及一种能在延长时间释放坦洛新的片剂形式的盐酸坦洛新控释制剂，以及制备这种片剂的方法。所发明的片剂可以在延长的时间释放活性成分，并且同时通过一种工艺方法制备，该工艺方法可实现低剂量活性成分和良好含量均一性的片剂的制备。进而，本发明的工艺方法解决了在低剂量盐酸坦洛新片剂的压制中不同相(颗粒相和其他赋形剂)的分离问题。

背景技术

坦洛新是一种α_1A和α_1D肾上腺素受体选择性拮抗剂。它被表明用于良性前列腺增生症的治疗。通过选择性和竞争性结合α₁突触后受体，坦洛新松弛前列腺和膀胱颈的平滑肌，从而增加尿流量，促进排尿，并改善良性前列腺增生症的其他症状。

速释制剂中的坦洛新被快速吸收，其血浆浓度迅速升高。通过开发改变释放的药物制剂，可以实现改善耐受性和延长话性物质的活性的重要步骤。采用改变释放的制剂后，降低了引起血管扩张和相关心血管副作用的可能性。

在专利文献中，提供了开发控释的盐酸坦洛新的不同工艺方法：

EP 661045公开了一种具有70％或更高的胶凝率的持续释放水凝胶制剂，其基于一种确保水向组合物中渗透的添加剂，和一种平均分子量不小于2,000,000或在25℃、1％水中浓度下测量时粘度不小于1000cps的水凝胶形成聚合物。

EP 1568361和EP 1529526公开了一些含有坦洛新的持续释放药物组合物的方法，例如持续释放水胶凝形成制剂、渗透泵型制剂、混合了多种胶的胶凝制剂、包含一种几何排列药物层和释放控制层的多层片、采用了膨胀聚合物的胃潴留剂型、采用了水溶聚合物的骨架制剂。

EP 1443917公开了通过不使用液体的方法获得的一种坦洛新药片。

EP 1441713和DE 20221486公开了一种整体药片，其包含0.1-10mg的坦洛新或其可药用盐，10-90wt.％的羟丙甲纤维素(HPMC)，整个片剂质量为10-300mg。

EP 1205190公开了一种骨架型持续释放制剂，其基于聚氧化乙烯(i)在25℃下、以2％的水溶液形式，具有2,000cP或更高的粘度，或者(ii)具有2,000,000或更高的粘度平均分子量，所述药物和亲水基分散于所述聚氧化乙烯、和黄氧化铁和/或红氧化铁的骨架中，以稳定制剂的药物释放速率。

在《欧洲泌尿科学增刊》(European Urology Supplements)4(2005)，第1-4页的一篇文章中，描述了相比于传统的亲水骨架，OCAS系统的优点。

EP 1523994公开了含有包含药物、分子量大于2,000,000的PEO以及一种通过筛分得到的特殊尺寸控制物质的颗粒的控释制剂的制备。筛分获得的粉末颗粒通过较小PEO颗粒的重粘合而恢复到较大PEO颗粒来制备，以确保合适的颗粒大小以及含量均一性。制粒的目的是保证含量均一性。

EP 1595538和DE 20221486公开了一种坦洛新及其可药用盐的药片，其中聚合物骨架成分选自遇水膨胀纤维素衍生物；海藻酸纳；丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯及其与多种共聚单体的共聚物；聚乙烯吡咯烷酮，其中遇水膨胀纤维紊衍生物为羧甲基纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，优选HPMC。实施例4披露了通过紧压，研磨和压片的片剂制备。由于涉及含量均一性研磨步骤未被披露。

本发明因此致力于制备具有良好含量均一性的盐酸坦洛新控释片的稳定制剂。

发明人提供的解决办法涉及一种颗粒的制备，其由于减少了压制过程中的最终混合物的分离，而能保证所制备片剂的改善的批内含量均一性。含量均一性的问题一般通过作为一个中间步骤的颗粒制备来解决。我们已经发现除了用于保证良好含量均一性的制粒外，所制备的颗粒的研磨也能帮助改善含量均一性。湿法制粒后的研磨步骤的加入以改善含量均一性是预料不到的，并且不会被认为是一种普通生产手段。

发明概述

在本发明的第一个方面中，我们提供了制备药物组合物-盐酸坦洛新控释片的方法，包括制粒，颗粒研磨和研磨颗粒的压片。

在另一个方面中，我们提供一种药物组合物-盐酸坦洛新控释片，包含羟丙基纤维素和聚氧化乙烯。

在另一个方面中，我们提供一种药物组合物-盐酸坦洛新控释片，包含中等粘度和高粘度羟丙基纤维素，和聚氧化乙烯。

在另一个方面中，我们提供这种盐酸坦洛新的药物制剂在制备预防或治疗良性前列腺增生症和其他相关状态或病症的药物中的用途。