[发明专利]阿利吉仑和缬沙坦的盖仑制剂

说明书

本发明涉及药物的口服固定剂量组合，其包含在合适的载体中的作为活性成分的口服活性的肾素抑制剂阿利吉仑或其可药用盐以及血管紧张素II拮抗剂缬沙坦或其可药用盐。具体地讲，本发明提供了包含阿利吉仑半富马酸盐以及缬沙坦的盖仑制剂。本发明也涉及其制备方法和其作为药物的用途。

从肾脏释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原，形成十肽的血管紧张素I。然后它在肺、肾和其他器官中被血管紧张素转化酶裂解，形成八肽血管紧张素II。该八肽既可以直接通过动脉血管收缩来升高血压，又可以通过从肾上腺释放钠离子潴留激素，即醛固酮而间接升高血压(其伴随细胞外液体积的增加)。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成的减少。结果产生了较少量的血管紧张素II。活性肽类激素浓度的降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，可以将肾素抑制剂或其盐用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。

无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中是有效的，并且也耐受良好。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示

其化学命名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如上所述，最优选的是在EP 678503 A中作为实施例83被具体公开的其半富马酸盐。

缬沙坦是已知的血管紧张素受体阻断剂(ARB，血管紧张素II拮抗剂)，并且其与阿利吉仑的组合记载于例如WO02/40007中。

血管紧张素II是引起血管收缩的激素。因此，其能够导致高血压和心脏劳损。已知血管紧张素II与靶细胞表面上的特异的受体相互作用。迄今已经确定了称为AT1和AT2的血管紧张素II受体的2种亚型。近来，已经付出巨大的努力来鉴定结合到AT1受体上的物质。现在已知血管紧张素受体阻断剂(ARB，血管紧张素II拮抗剂)阻止血管紧张素II结合到血管壁中的其受体上，由此导致血压降低。由于AT1受体的抑制，这些拮抗剂可以用作抗高血压药或者用于治疗充血性心力衰竭等适应症。

与胃肠外给药相比，更优选地将这类药物通过口服途径给药，因为其允许患者自行给药、而在大多数情况下胃肠外制剂必须由医生或医疗辅助人员给药。

但是，阿利吉仑是一种由于其物理化学性质而难以制成剂型的药物，并且通常难以用可靠和稳定的方式制备片剂形式的口服制剂。例如，阿利吉仑具有针状的结晶习性，其对药物的堆积性质(例如流动性能和堆密度)有负面影响。药物的压缩性差，这导致微弱的颗粒间结合，并且在压力下发生多晶型现象的改变。阿利吉仑具有强弹性的组分，这也导致了颗粒间结合的减弱。药品质量的变化对片剂的加工性能，例如粒度分布、堆密度、流动性、湿润性、表面积和粘结趋势产生影响。而且，阿利吉仑是高吸湿性的。在与水接触或除去水之后，药物多晶型现象转变为无定形态，其与晶态相比表现出较差的稳定性。此外，在特定的情况下，高剂量的阿利吉仑或其可药用盐(每片多达300mg游离碱)需要高载药量，以便达到合理的片剂大小。

这些障碍的组合使得标准片剂的制备过程非常困难。阿利吉仑的固体口服剂型记载于WO2005/089729中。

另一方面，缬沙坦具有pH依赖性的溶解度，其范围是从酸性环境中极微溶到在胃肠道的中性环境中可溶。而且，开发缬沙坦的方便患者的口服剂型由于其堆密度低而具有挑战性。

此外，通常开发使用某些活性成分的口服固定剂量组合制剂是有挑战性的。如本文所用，“固定剂量组合”是指存在于单个剂量单位(例如片剂或胶囊)中并且以此给药的确定剂量的两种药物或活性成分的组合；另外如本文所用，“自由剂量组合”是指同时给药但作为两个不同的剂量单位的两种药物或活性成分的组合。当配制口服固定剂量的组合时，为了节省开发固定剂量组合的时间和成本，提供与相同活性成分的相应自由剂量组合生物等效的方便患者的剂型是有益的。开发与自由剂量组合生物等效的固定剂量组合由于来自于进行组合的药物的药代动力学和药学性质的多种困难而具有挑战性。

由于上述的原因，当阿利吉仑与其他治疗剂、特别是缬沙坦组合使用时，认为加强了阿利吉仑所碰到的以可靠和稳定的方式制备片剂形式的口服制剂的困难。

在缬沙坦和阿利吉仑的治疗剂量高的情况下，当两种药物组合时，非常希望赋形剂的量保持在最低量从而避免过大的制剂。尽管事实如此，但是制剂应该仍符合所有上述的要求。

因此，需要研发克服了上述与阿利吉仑的性质相关的问题(特别是与缬沙坦一起配制时)的合适和稳定的盖仑制剂。