[发明专利]基因组测试和生酮化合物用于治疗降低的认知功能的用途

说明书

发明领域

本发明涉及选择用于就降低的认知功能进行治疗的患者的方法， 其中所述治疗包括以对于治疗降低的认知功能而言有效的量给所述患 者施用至少一种能够升高酮体浓度的化合物。降低的认知功能与下列 病症相关：年龄相关的记忆损害(AAMI)、阿尔茨海默病(AD)、帕 金森病、弗里德赖希共济失调(FRDA)、GLUT1-缺陷型癫痫、矮怪病 和Rabson-Mendenhall综合征、冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆、 麻醉引起的记忆丧失、亨廷顿舞蹈病及许多其他病症。

发明背景

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是主要影响老年人的进行性神经变性病症。 1984年，Blass和Zemcov(Blass和Zemcov，1984)提出，AD起因 于在胆碱能神经元的亚群中降低的代谢率。脑葡萄糖代谢的测量表明， 在AD中葡萄糖代谢减少了20-40％，从而导致临界低水平的ATP。

补偿在AD中降低的脑代谢率的尝试已取得某些成功。AD患者中 血清酮体水平的升高提高了认知得分(Reger，Henderson等人，2004) 和USP。

帕金森病(PD)

帕金森病(PD)是在阿尔茨海默病后第二种最常见的神经变性疾 病的进行性神经变性病症。据估计的PD患病率在普通美国群体中为 0.3％，和在大于85岁的那些人中为4-5％的患病率。PD的特征在于运 动异常，包括震颤、肌肉僵硬、缺乏随意运动和姿势不稳定。PD的主 要神经病理学特征是在黑质致密部(SNpc)中多巴胺能神经元的丧失 以及在残留的多巴胺能神经元中嗜酸性胞浆内包含体(Lewy小体)的 存在。

因此，存在有对于更有效的PD治疗，特别是对于神经保护性的治 疗的需要。

尽管散发性PD的原因是不确定的，但几个路线的证据暗示，在氧 化磷酸化方面的缺陷可能促成了其发病。例如，1-甲基-4-苯基 -1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)阻断线粒体电子传递链的复合物I(NADH- 泛醌氧化还原酶)，并且引起多巴胺能神经元的丧失和PD的典型症状。 已经在PD组织中报道了复合物I活性的减少。这个缺陷并不仅限于脑， 而是还已在来自PD患者的血小板中被发现。

D-β-羟基丁酸(BHB)是由肝细胞以及在较少程度上由星形胶质 细胞产生的酮体。当葡萄糖供应是有限的(例如在饥饿期间)时候， BHB充当脑中的备选能源。已发现BHB通过增强氧化磷酸化来保护免 于MPTP-相关的复合物I抑制(Tieu，2003)。

弗里德赖希共济失调(FRDA)

FRDA是特征在于进行性共济失调、肥厚型心肌病、胰岛素抵抗性 糖尿病的早发、病残和早产儿死亡的隐性疾病。FRDA是由弗氏共济失 调蛋白(210个氨基酸的核编码的线粒体蛋白质)缺乏引起的遗传性 病症。该蛋白质的低水平是由于内含GAA重复的扩展，从而导致减少 的mRNA水平。FRDA患者显示出顺乌头酸酶这种线粒体酶的活性的减 少。顺乌头酸酶负责柠檬酸向异柠檬酸的转化，这是在Krebs循环(也 称为柠檬酸或TCA循环)中的第一个步骤。人患者中弗氏共济失调蛋 白的缺乏被认为主要导致在TCA循环方面的缺陷。

近期的工作显示，血液酮体的升高(对于禁食的正常应答)可以 增加线粒体的柠檬酸和异柠檬酸水平，因而克服了在FRDA中发现的顺 乌头酸酶的阻断。基于酮体的疗法可以为这群患者提供有效的治疗。 GLUT1-缺陷型癫痫

GLUT1-缺陷型癫痫的特征在于婴儿癫痫发作、延缓发育和具有精 神发育迟缓的获得性小头。GLUT1-缺陷型癫痫起因于在GLUT1基因中 几种类型的突变。葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)是负责将葡萄糖从血流 转运到脑中的主要蛋白质。在标准膳食条件下，脑几乎完全依赖于血 液葡萄糖用于能量。然而，在某些情况(例如饥饿)下，酮体可以提 供不同于葡萄糖的能源。酮体不依靠用于向脑中进行转运的GLUT1， 因此可以在GLUT1-缺陷型综合征中提供能量。因此，酮体疗法可以成 为用于这些患者的终生治疗的实际方法。

矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征