[发明专利]调控纤维化的微小RNA家族及其用途

权利要求书

1.一种在有所需要的受试者中治疗心脏纤维化、心脏肥大、或心力衰竭的方法，包括：

(a)鉴定具有心脏纤维化、心脏肥大或心力衰竭的受试者；并

(b)给所述受试者施用miR-29a-c表达或功能的激动剂。

2.权利要求1的方法，其中所述miR-29a-c激动剂是包含miR-29a、miR-29b、miR-29c、或其组合的成熟序列的多核苷酸。

3.权利要求2的方法，其中所述多核苷酸包含序列SEQ ID NO：18、SEQ IDNO：19、或SEQ ID NO：20。

4.权利要求2的方法，其中所述miR-29a-c激动剂是通过胃肠外施用或直接注射入心脏组织而施用的。

5.权利要求4的方法，其中所述胃肠外施用是静脉内或皮下。

6.权利要求2的方法，其中所述miR-29a-c激动剂是通过口服、经皮、持续释放、受控释放、延迟释放、栓剂、导管或舌下施用而施用的。

7.权利要求1的方法，进一步包括给所述受试者施用第二疗法。

8.权利要求7的方法，其中所述第二疗法选自下组：β-阻滞剂、肌力药、利尿药、ACE-I、AII拮抗剂、BNP、Ca⁺⁺-阻滞剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、和HDAC抑制剂。

9.权利要求7的方法，其中所述第二疗法是在与所述miR-29a-c激动剂同一时间施用的。

10.权利要求7的方法，其中所述第二疗法是在所述miR-29a-c激动剂之前或之后施用的。

11.权利要求1的方法，其中心脏纤维化、心脏肥大或心力衰竭的一种或多种症状在施用所述miR-29a-c激动剂后在受试者中得到改善。

12.权利要求11的方法，其中所述一种或多种得到改善的症状是提高的运动能力、升高的心脏射血体积、降低的左心室舒张末期压、降低的肺毛细血管楔压、升高的心输出量、升高的心指数、降低的肺动脉压、降低的左心室收缩和舒张末期内径、降低的心脏纤维化、降低的胶原在心肌中的沉积、降低的左和右心室壁压、降低的壁张力、提高的生命质量、降低的疾病相关发病率或死亡率、或其组合。

13.权利要求1的方法，其中所述miR-29a-c激动剂的施用延迟所述受试者中心脏肥大向心力衰竭的转变。

14.一种在有所需要的受试者中预防病理性肥大或心力衰竭的方法，包括：

(a)鉴定有风险发生病理性心脏肥大或心力衰竭的受试者；并

(b)提升所述受试者的心脏细胞中的miR-29a-c的表达或活性。

15.权利要求14的方法，其中提升miR-29a-c的表达或活性包括对所述心脏细胞递送miR-29a-c的激动剂或编码miR-29a-c的表达载体。

16.权利要求15的方法，其中所述miR-29a-c激动剂是包含miR-29a、miR-29b、miR-29c、或其组合的成熟序列的多核苷酸。

17.权利要求15的方法，其中所述表达载体包含选自下组的序列：SEQ IDNO：18、SEQ ID NO：19、和SEQ ID NO：20。

18.权利要求14的方法，其中所述有风险的受试者展现出一种或多种选自下组的风险因素：长期存在的不受控制的高血压、未矫正的瓣膜病、慢性心绞痛、近期的心肌梗死、对心脏病的先天性素因、和病理性肥大。

19.权利要求14的方法，其中所述有风险的受试者已经诊断为具有对心脏肥大的遗传素因。

20.权利要求14的方法，其中所述有风险的受试者具有心脏肥大的家族史。

21.一种转基因的非人哺乳动物，其细胞未能表达功能性miR-29a、miR29b、和/或miR29c。

22.权利要求21的转基因哺乳动物，其中所述哺乳动物是小鼠。

23.一种转基因的非人哺乳动物，其细胞包含在异源启动子控制下的miR-29a-c编码区，所述异源启动子在所述非人哺乳动物的细胞中有活性。