[发明专利]以吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的皮肤性状改善治疗药

说明书

技术领域

本发明涉及提供在通过肌肤的保湿效果改善皮肤性状的治疗中有用的吗啡喃(モルヒナン)衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的新型药物。

背景技术

已知皮肤粗糙、皮肤的干燥、发暗等是由皮肤屏障机能的下降所导致的，一直以来，为了改善皮肤性状，使用化妆水、粉底、乳液、马油、软膏等。作为改善皮肤性状的医药品，外用剂有喜疗妥(Hirudoid)、airleet(エアリ一ト)、Kuradoid(クラドイド)、Seleloiz、Besoften(ビ一ソフテン)等的肝素类似物或尿素、透明质酸和胶原等，它们以皮脂缺乏症、进行性指掌角皮症等作为适应症而存在于处方中。另外，还报道了含有使用亲水性有机溶剂萃取苦竹、淡竹、孟宗竹的根、地下茎或者叶所得的萃取物的化妆品(专利文献1)、以竹类的干或枝的萃取物为主成分的化妆品(专利文献2)可有效地改善伴随皮脂缺乏性变化的干燥肌肤。还报道了一部分的植物萃取物可以促使β-内啡肽从角质细胞中游离，促进皮肤的保湿(非专利文献1)。

一般地，对于健康的皮肤角质层，角质细胞间脂质形成脂质双层而保持水分，角质细胞内的低分子水溶性物质保持柔软性，由此皮脂抑制经皮的水分蒸散并保持皮肤表面的润滑性。神经酰胺对于皮肤的水分保持或角质层屏障机能的维持起到重要的作用，但认为在碱性区域神经酰胺酶活性上升，促进了由神经酰胺向脂肪酸和鞘氨醇的水解反应，从而形成干燥性皮肤(非专利文献2)。维持血液透析患者中约6成有发痒症状(非专利文献3，非专利文献4)，另一方面约9成伴随有干燥性皮肤，对于这些患者，角质层水分量和经皮水分丧失量产生明显的减少，皮肤pH值产生明显的升高(非专利文献5)。另外，对于肾透析患者中最多见的干皮症，也可确认皮肤表面脂质量的减少(非专利文献6)，同时还报道了皮肤的pH平均值比健康人高，通过涂布以乳酸缓冲液为水相的酸性膏状物，可以减轻瘙痒(非专利文献7)。对于基于皮肤干燥的情况，多数伴有老化、特应性皮炎或冬天好发的干皮症，从而人们期待开发一种同时具有水分保持机能和屏障机能的保湿剂。

对于本发明中作为有效成分的吗啡喃化合物，已经公开了其阿片κ激动性(オピオイド_κ作動性)、以及其镇痛活性、利尿活性、镇咳活性这些用途(专利文献3)。另外，作为脑细胞保护药(专利文献4)、止痒药(专利文献5)、低钠血症治疗药(专利文献6)、ORL-1受体拮抗药(专利文献7)、神经因性疼痛治疗药(专利文献8)、精神神经疾病治疗药(专利文献9)、药物依赖治疗药(专利文献10)、败血症治疗药(专利文献11)、和源于多发性硬化症的发痒的治疗药(专利文献12)等的用途也已经被公开，专利文献5中公开了通过κ激动剂发挥的中枢功能得到的止痒效果。

对于上述以外的皮肤改善效果，报道了公开的吗啡等阿片类其它药物作为外用剂对于痤疮等的皮脂腺障碍、烧伤是有效的(专利文献13)，报道了β-内啡肽具有增加皮肤水分量、改善屏障功能、促进代谢、预防初期老化的效果(非专利文献8)。在1999年明确了β-内啡肽存在于皮肤中，报道了体外(in vitro)表现为1)天然保湿因子(氨基酸、丝聚蛋白(filaggrin))的增加、2)代谢调节因子(细胞角蛋白1)的增加、3)细胞粘着因子(桥粒)的增加、4)角质层包膜(外皮蛋白(involucrin)，兜甲蛋白)的增加、5)锚定复合体(层粘连蛋白5)的增加。作为阿片给皮肤细胞带来的影响，报道了作为激动剂的β-内啡肽使作为表皮角化细胞分化标记的细胞角蛋白16的产生亢进的报告(非专利文献9)或β-内啡肽刺激角化细胞游走这样的报告(非专利文献10)。

目前，已知阿片具有镇痛作用，另一方面，也是发痒的化学介质，报道了β-内啡肽或脑啡肽这样的内因性阿片肽引起发痒(非专利文献11)。详细内容没有明确，但一般来说，μ受体和6受体与疼痛抑制、发痒诱发有关，κ受体与疼痛、发痒的抑制有关(非专利文献12)。在报道具有止痒效果的阿片系药物中，报道了由纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)(非专利文献13、非专利文献14)和作为本发明有效成分的特定吗啡喃化合物的止痒效果(非专利文献15、非专利文献16、非专利文献17)。另外，还报道了具有μ受体拮抗活性的药物，也可进行慢性瘙痒症的预防等治疗(专利文献14)或涉及通过由谷氨酸受体的选择性抑制产生的皮肤末梢感觉神经的抑制作用而治疗发痒的现有技术(专利文献15)。