[发明专利]治疗癌症的噻唑衍生物

说明书

发明背景

本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是可以用于制备药物的新化合物。

本发明涉及化合物和化合物在治疗伴随溶血磷脂酸水平增加的疾病中的用途，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物。

具体而言，本发明涉及优选抑制一种或多种调节和/或调控溶血磷脂酸(LPA)水平的酶的式I化合物，包含这些化合物的组合物以及用其治疗疾病和病症的方法，所述疾病和病症例如血管发生、癌症、肿瘤形成、生长和增殖、动脉硬化、眼病、脉络膜新生血管化和糖尿病视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、伤口愈合或移植排斥。特别地，本发明的化合物适合于治疗或预防癌症疾病。

自分泌运动因子(ATX)是负责腹水和血浆中溶血磷脂酸增加的酶(Xu等1995，Clinical Cancer Research Vol.1，1223页和Xu等1995，Biochem.J.Vol-309，933页)。ATX将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化成溶血磷脂酸(Tokumura等2002，J.Biol.Chem.，Vol 277，39436页和Umezu-Gozo等2002，J.Biol.Chem.，Vol.158，227页)。LPA是影响多种生物学和生化过程的细胞间的脂质调节物，例如平滑肌收缩、凝血细胞聚集和细胞凋亡(Tigyi等2003 Prog.Lipid Res.Vol 42，498页和Mills等2003 Nat.Rev.Cancer Vol.3，582页和Lynch等2001 Prost.Lipid Med.Vol.64，33页)。此外，可以在来自早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水中发现浓度增加的LPA。LPA在肿瘤细胞的增殖及其向邻近组织侵袭中起作用，后者可能导致瘤转移(Xu等1995，Clinical Cancer Research Vol.1，1223页和Xu等1995，Biochem.J.Vol-309，933页)。这些生物学和病理生理学过程通过LPA对G蛋白偶联受体活化而得到启动(Contos等2000，Mol.Pharm.Vol58，1188页)。

由于这一原因，期望降低LPA水平来治疗肿瘤患者。可以通过抑制涉及LPA生物合成的酶例如自分泌运动因子实现这一目的(ATX，Sano等2002，J.Biol.Chem.Vol.277，21197页和Aoki等2003，J.Biol.Chem.Vol.277 48737页)。自分泌运动因子属于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族(Goding等1998，Immunol.Rev.Vol.161，11页)，并且代表了抗肿瘤疗法中的重要起点(Mills等2003 Nat.Rev.Cancer Vol.3，582页和Goto等2004 J.Cell.Biochem.Vol.92，1115页)，这是因为它在肿瘤中被表达至增加的程度并且导致肿瘤细胞增殖及其侵入邻近组织，从而可以导致瘤转移(Nam等2000，Oncogene，Vol.19 241页)。此外，自分泌运动因子与其它血管生成因子一起导致血管发生过程中血管形成(Nam等2001，Cancer Res.Vol.61 6938页)。血管发生是肿瘤生长的重要过程，它确保供给肿瘤营养。由于这一原因，抑制血管发生是癌症和肿瘤疗法中的重要起点，其中预期使肿瘤饥饿(Folkman，2007，Nature Reviews Drug DiscoveryVol.6，273-286页)。

令人意外地发现，本发明的化合物导致特异性抑制核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族，特别是自分泌运动因子。本发明的化合物优选显示有利的生物活性，它易于在例如本文所述的测定法中测定。在这种类型的测定法中，本发明的化合物优选显示和导致抑制效果，通常记录为适当范围的IC₅₀值，优选在mM范围且更优选在nM范围。

一般而言，可以使用式I的化合物治疗所有的实体瘤和非实体瘤，例如单核细胞白血病、脑、泌尿生殖系统、淋巴系统、胃、喉和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。其它实例包括前列腺、胰腺和乳腺癌。

如本文所述，本发明化合物的效果与多种疾病相关。因此，本发明的化合物用于预防和/或治疗疾病，所述疾病受到抑制一种或多种核苷酸焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶，特别是自分泌运动因子的影响。

本发明由此涉及本发明的化合物作为药物和/或药物活性成分在治疗和/或预防所述疾病中的用途和本发明的化合物在制备治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及所述疾病的治疗方法，该方法包括对需要这种给药的患者给予一种或多种本发明的化合物。

可以证实本发明的化合物在异种移植肿瘤模型中具有有利作用。