[发明专利]光学成像剂

说明书

发明领域

本发明涉及适用于体内光学成像的成像剂，所述成像剂包含苯并吡喃鎓染料与生物导向部分(如肽)的缀合物。本发明还公开药物组合物和试剂盒及体内成像方法。

发明背景

US 6750346公开式A、B或C的激光相容近红外(NIR)标准参照染料：

其中：

n为1、2或3；

R¹至R¹⁴相同或不同，并且选自H、Cl、Br；最多12个碳原子的脂族或单核芳族基团，所述基团除了包含C和H外，还可包含最多4个氧原子和0、1或2个氮原子或硫原子或硫和氮原子作为取代基，或者表示结合H或至少一个具有最多8个碳原子的取代基的氮原子的氨基官能，所述取代基选自C、H和最多两个磺酸基团。

US 6750346的染料经选择，使得优选R¹至R¹⁴的至少一个基团包含增溶或可离子化基团。据述此类基团包括环糊精、糖、SO₃^-、PO₃^2-、CO₂^-或NR₃⁺。US 6750346教授，在光学(尤其在荧光光学)定性和定量测定方法诊断细胞性质，生物传感器(定点照护检测)，基因组测定和微型化技术中，可使用染料和从它们衍生的系统(缀合物)。一般这些应用在以下领域：细胞计数、细胞分选、荧光相关光谱(FCS)、超高通量筛选(UHTS)、多彩色荧光原位杂交(FISH)和微阵列(基因和蛋白芯片)。

US 6924372公开式D或E的不对称多次甲基染料：

其中

n为0、1、2或3；

R¹-R⁹相同或不同，并且可以为H、烷基-、叔烷基、芳基-、羧基芳基-、二羧基芳基、杂芳基-、环烷基-、杂环烷基-、烷基氧基-、烷基硫基-(并且“烷基”和“环烷基”也包括烯键残基)、芳基氧基-、芳基硫基-、杂芳基氧基-、杂芳基硫基-、羟基-、硝基-或氰基残基，并且R¹和R²、R²和R³、R³和R⁴、R⁵和R⁷可形成一个或多个脂族、杂脂族或芳族环。

US 6924372的R¹-R⁹取代基的至少一个基团可任选为增溶或离子化取代基(例如SO₃^-、PO₃^2-、CO₂H、OH、NR₃⁺、环糊精或糖)，或者可任选为允许染料共价结合到另一个分子的反应基(例如异硫氰酸酯、肼、活性酯、马来酰亚胺或碘代乙酰胺)。据述式D和E的染料用于诊断细胞特征或生物传感器，一般用于细胞计数和细胞分选。

Lisy等人[J.Biomed.Optics，11(6)064014(2006)]公开一种用近红外光学成像和标记单核细胞或巨噬细胞诊断腹膜炎的方法。单核细胞-巨噬细胞可用染料DY-676(Dyomics GmbH)体外标记。在腹膜炎动物模型中体内给予染料DY-676本身导致腹膜炎区域荧光增加。作者推断在体内已出现单核细胞-巨噬细胞标记。

Lisy等人[Invest.Radiol，42(4)235-241(2007)]公开双峰(MRI和光学)对比剂，所述对比剂包含用荧光磁原体标记的纳米颗粒。荧光磁原体纳米颗粒用于通过吞噬过程标记巨噬细胞。用于标记磁原体的染料还是DY-676。

Dyomics GmbH网站(www.dyomics.com)包括I.Hilger(FSUJena)提供的影像，标题为“Visualisation of Arthritis in a Rat byAccumulation of DY-676 in Joints”(鼠关节DY-676积累的关节炎显像)。其中未给其他细节。

WO 2007/139815公开涉及祖细胞的成像和治疗方法。其中公开所示式的缀合物：

A_B-X

其中：