[发明专利]通过π-烯丙基过渡金属络合体形成制备合成核苷

权利要求书

1.一种用来制备合成核苷的工艺，其包括：

a)制备式IIa或IIb的双环酰胺衍生物，

式IIa    式IIb

其中每个R1独立地为吸电子基团；

b)在过渡金属催化剂存在下，式IIa或IIb的双环酰胺衍生物与核酸碱基、杂环碱基或其盐反应以形成式IVa或IVb的环戊烯甲酰胺；

式IVa    式IVb

和

c)从环戊烯甲酰胺切割甲酰胺基团以形成所述合成核苷。

2.如权利要求1所述的工艺，其中所述合成核苷是阿巴卡韦、卡巴韦或恩替卡韦。

3.如权利要求1所述的工艺，其中R¹选自由苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲氧苯磺酰氯、邻甲氧苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻氯苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯、甲磺酰氯、樟脑磺酰氯、氯乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯和环己烷磺酰氯组成的组。

4.如权利要求1所述的工艺，其中所述核酸碱基选自由以下组成的组：腺嘌呤、N⁶-烷基嘌呤、N6⁶-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N⁶-苄基嘌呤、N⁶-卤代嘌呤、N⁶-乙烯基嘌呤、N⁶-炔基嘌呤、N⁶-酰基嘌呤、N⁶-羟基烷基嘌呤、N⁶-硫代烷基嘌呤、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、包括6-氮杂胞嘧啶的6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、C⁵-烷基嘧啶、C⁵-苄基嘧啶、C⁵-卤代嘧啶、C⁵-乙烯基嘧啶、C⁵-炔基嘧啶、C⁵-酰基嘧啶、C⁵-羟基烷基嘌呤、C⁵-酰胺嘧啶、C⁵-氰基嘧啶、C⁵-硝基嘧啶、C⁵-氨基嘧啶、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑吡啶基、吡咯嘧啶基和吡唑-嘧啶基、鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。

5.如权利要求1所述的工艺，其中所述过渡金属催化剂被任选地支持，并且包含选自由Ni、Fe、Co、Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir组成的组的过渡金属。

6.如权利要求5所述的工艺，其中所述过渡金属催化剂包含Pd。

7.如权利要求6所述的工艺，其中所述过渡金属催化剂选自由四(三苯基膦)钯、四(三乙基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(环辛-1，5-二烯)钯、二-μ-氯双(η-烯丙基)二钯、醋酸钯和氯化钯组成的组。

8.如权利要求1所述的工艺，其中所述合成核苷是式I的化合物：

式I

其中Y是CH₂或C＝CH₂；

B是嘌呤或嘧啶碱基；

X独立地为H、OH、烷基、酰基、磷酸酯、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或胆固醇；并且

R^a和R^b独立地选自H、OH、烷基、叠氮、氰基、烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-O(酰基)、-O(烷基)、-O(烯基)、Cl、Br、F、I、NO₂、NH₂、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-NH(酰基)、-N(烷基)₂、-N(酰基)₂；或者R^a和R^b一起形成键。

9.如权利要求8所述的工艺，其中Y是CH₂。

10.如权利要求9所述的工艺，其中R^a和R^b一起形成键。