[发明专利]三环类胺化合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有调节类视黄醇的生理活性作用的三环类胺化合物。 

背景技术

视黄酸(维生素A酸)是维生素A的活性代谢产物，其具有使处于发生过程中的未成熟细胞向具有特异功能的成熟细胞分化的作用、以及细胞的增殖促进作用和生命维持作用等极其重要的生理作用。将视黄酸和具有视黄酸样生物活性的化合物统称为“类视黄醇”。 

已经明确机体内被视为类视黄醇的全反式视黄酸抑制动物细胞的增殖、分化或细胞死亡等。已知迄今为止合成的各种维生素A衍生物、例如日本特开昭61-22047号公报和日本特开昭61-76440号公报记载的苯甲酸衍生物、以及Journal of Medicinal Chemistry，31(11)，2182，1988中记载的化合物等也具有同样的生理作用。并且，Adv.DrugRes.，24，81，1993和J.Med.Chem.，48，5875，2005中例示了各种的合成类视黄醇。例如，研究表明4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸(Am80)也发挥与视黄酸类似(但不同)的生理活性(Cell Structure Funct.，16，113，1991；Biochem.Biophys.Res.Com.，166，1300，1990)。此外，研究显示：含杂环的羧酸衍生物(日本特开平9-71566号公报)等各种的化合物具有视黄酸样活性。 

关于类视黄醇，有人将其作为用于治疗或预防皮肤病、自身免疫疾病、脂质或糖质的代谢性疾病、脑神经疾病、恶性肿瘤的药物进行了多方面的临床前和临床研究。例如，发现类视黄醇对治疗或预防上 皮组织角化症、风湿病、延迟型过敏反应、多发性硬化症、自身免疫疾病、骨病、白血病或某种癌症或脑神经疾病、脊髓损伤、动脉硬化、血管狭窄或再狭窄、血管新生的调控等循环系统疾病、糖尿病和脂质代谢异常有用。如上所述，类视黄醇的特征在于：具有多种生物活性、药理活性和治疗对象疾病。但由于该多样性，从作用和作用部位的选择性、吸收排泄等体内动态、副作用的观点考虑，还未必能说类视黄醇作为令人满意的药物已实际应用。 

另一方面，作为类视黄醇的作用调节剂，已知有4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-己醇(ヘキサノ))-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -11-基]苯甲酸和4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-己醇)-2-氧代基-2H-1，4-苯并二氮杂 -5-基]-苯甲酸等苯并二氮杂 衍生物(国际公开WO97/11061)。此外，还已知可用作类视黄醇作用调节剂的类视黄醇受体作用剂(国际公开WO99/24415)。虽然这些化合物本身不具有类视黄醇作用、或者其类视黄醇作用微弱，但具有显著增强视黄酸等类视黄醇作用的作用，暗示对维生素A缺乏症、上皮组织角化症、风湿病、延迟性过敏反应、骨病、或白血病或某种癌症的治疗或预防有用。 

关于类视黄醇的生理活性的表达，已经证明存在类视黄醇X受体(RXR，以9-顺式-视黄酸作为配体)。已经明确：类视黄醇X受体与视黄酸受体(RAR)形成二聚物，引发或抑制基因的转录，调节视黄酸的生理活性表达(Mangelsdorf，D.J.等人.，Nature，345，第224-229页)。已经清楚类视黄醇X受体(RXR)除了与视黄酸受体(RAR)结合以外，还与活性维生素D₃的核内受体、被认为参与脂肪代谢的PPAR和其他受体类结合，抑制与这些受体结合的类视黄醇、维生素D₃或甲状腺素等生理活性物质的作用的表达(Mangelsdorf，D.J.等人，The Retinoids，第2版，Ravan Press，第319-350页，1994)。认为可用作类视黄醇作用调节剂的上述化合物作用于RXR，除了抑制类视黄醇的作用的表达外，还抑制维生素D₃或甲状腺素等生理活性物质的作用的表达。 

专利文献1：国际公开WO97/11061 

专利文献2：国际公开WO99/24415 

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于提供：具有调节类视黄醇的生理活性的作用、且可用作药物有效成分的新型化合物。 

解决课题的方法

本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：下述通式所示的化合物具有增强类视黄醇的生理活性的作用。本发明基于上述发现而完成。