[发明专利]保护免受细胞损伤和炎症且促进星形胶质细胞增殖的蛋白激酶C-δ抑制剂

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2007年10月27日提交的美国临时申请60/968,283的优先权。该文件的完整内容通过引用结合于此。

技术领域

本发明涉及δPKC抑制剂肽治疗脑损伤、特别是创伤性脑损伤(TBI)的应用。在一个实施方案中，δPKC抑制剂肽用于通过促进星形胶质细胞增殖而保护神经组织。

背景技术

星形胶质细胞既起保护作用，但是也与多种疾病状态相关。例如，星形胶质细胞是一种认为神经胶质瘤由其起源的细胞类型。星形胶质细胞是神经系统中的重要细胞，其在脑中形成特殊单位(毛细管-星形胶质细胞-神经元单位)以支持神经系统的功能。星形胶质细胞通过以与损伤的严重性有关的渐变方式发生的改变的基因表达、肥大和增殖而响应创伤性脑损伤(TBI)。有利的和有害的作用均已经归因于反应性的星形胶质细胞。研究表明反应性的星形胶质细胞在中度病灶性脑损伤后保护神经组织和限制炎症中起着重要作用。(参见，例如，Myer等，Brain(脑)(2006)129：2761-2772，和Kernie，等，J.Neurosci-Res.(神经学研究杂志)(2001)66(3)：317-26.)

神经干细胞存留进入成熟期是近年来深入研究的领域。研究表明，在损伤位点的近处和远处区域中均存在神经前体响应创伤性脑损伤的显著增殖。在损伤后60天，近处增殖的结果几乎完全是星形胶质细胞，并且表明新产生的细胞弥补大部分星形胶质增生疤痕。这些数据证明神经增殖在创伤性脑损伤后发生的重建中起重要作用，并且提示关于创伤性脑损伤后的功能恢复如何在损伤本身后很久继续发生的机制。

在创伤性脑损伤(TBI)情形中，脑水肿对脑肿胀的贡献仍然为关键问题。炎性反应可能在头部损伤后的脑肿胀中起着基本的作用。研究表明，具有早期水肿形成的针对严重头部创伤的急性反应可能与炎性事件有关，所述炎性事件可能由激活的小胶质细胞和渗透性淋巴细胞引发。很难过高估计这些观察的临床显著性，因为用免疫抑制性药物对具有严重头部损伤的患者的早期和靶向治疗可能导致更加有利得多的结果。

蛋白激酶C(″PKC″)是参与各种细胞功能的信号转导中的重要酶，所述细胞功能包括细胞生长、基因表达的调控，和离子通道活性。PKC同工酶家族包括至少11种不同的蛋白激酶，基于它们的同源性和针对激活剂的敏感性，其可以分成至少3个亚族。每种同工酶包括以同工酶-特异性(“可变”或“V”)结构域间隔的多个同源(“保守”或″C″)结构域。“经典”或“cPKC”亚族的成员，α，β_I，β_II和γPKC，包含四种同源结构域(C1，C2，C3和C4)，并且需要钙、磷脂酰丝氨酸、和二酰甘油或佛波酯来激活。“新的”或“nPKC”亚族的成员，δ，ε，η，和θPKC，缺少C2同源结构域，并且不需要钙来激活。最后，“非典型的”或“αPKC”亚族的成员，ζ，λ/iPKC，缺少C2和一半C1同源结构域，并且对二酰甘油、佛波酯和钙不敏感。

对于PKCs在星形胶质细胞募集和增殖中所起的作用理解很少。一个小组报道δPKC在星形胶质细胞迁移中起作用。Renault-Mihara等Mole.Bio.Cell.(分子生物学细胞)(2006)17：5141-5152。然而，该研究存在多种缺陷，并且其结论没有得到充分支持，主要是因为所用的δPKC抑制剂(例如，咖马林)不是对δ同工酶特异性的。Soltoff报道了咖马林是δPKC的不适当且无效的抑制剂。Trends Pharmacol Sci.(药理学科学趋势)(2007)28(9)：453-8。此外，Mihara等注意到星形胶质细胞是神经胶质瘤，即成年人的主要原始脑瘤起源的细胞类型之一。

发明概述

本公开的发明涉及特异性抑制δPKC的化合物治疗创伤性脑损伤(TBI)的应用。优选地所述化合物是特异性抑制δPKC的肽。