[发明专利]可用于免疫测定的苯巴比妥衍生物

说明书

相关申请

本发明要求于2007年10月19日提交的系列号为60/981,202的美国 临时申请的优先权。

发明领域

本发明涉及治疗药物监测并且特别是苯巴比妥衍生物以及利用该 衍生物来测定病人样本中的苯巴比妥的分析方法领域。

发明背景

通过本发明克服的问题是对治疗药物苯巴比妥特异的改良的非同 位素均质微粒凝集免疫测定的发展，基于微粒的动力学相互作用 (KIMS)，该治疗药物苯巴比妥对同类药物(巴比妥酸盐)中的其它物质 没有交叉反应性。

对苯巴比妥特异的其它非同位素免疫测定已经采用了不同的技术 例如荧光偏振免疫测定(FPIA)，如Kirkemo等人的US 4,614,823；采用 酶介导的信号产生的免疫测定，如Bogulaski等人的US 4,279,992(EIA)； Flentge等人的US 4,543,412(EIA)；Carrico等人的US 4,255,566(用于 EIA的黄素-苯巴比妥衍生物)；Greenquist，US 4,363,874(膜EIA)；Scholz 等人的Recent Dev.Ther.Drug Monit.Clin.Toxicol.，1992，375-381 (CEDIA)；以及化学发光免疫测定如Adamczyk等人，Bioconjugate Chem.， 2000，11，714-724(5-位C6-OCONH-R衍生物)，同时也已采用了其它更深 奥的方法。

有一些用于分析其中苯巴比妥具有交叉反应性的一类巴比妥酸盐 的方法。(Adamczyk等人的美国专利6,472,227[利用使用仲丁基和环 戊烯基巴比妥酸盐衍生物]；Grote&Hu的美国专利5,099,020和 5,096,838[FPIA使用5，5-二烷基巴比妥酸盐衍生物，虽然在说明书和权 力要求书中包括苯巴比妥衍生物]。

还有巴比妥酸盐类微粒凝集免疫测定(US 5,618,926)，但采用固定在 微粒上的司可巴比妥-BSA缀合物(与在本发明中溶液形式的苯巴比妥类 似物-氨基右旋糖酐缀合物相反)。苯巴比妥是在检测中具有交叉反应性 的许多物质之一。

Buechler(US 5,414,085)描述了巴比妥酸盐化合物，其包括也从以巯 基内酯末端结尾的5-位合成的“5-芳基”取代的物质，虽然教导指向司可 巴比妥衍生物。

在US 5,284,948、US 5,298,403、EP 517327和US 5,601,994中揭示了 不受巴比妥酸盐中心的N1(即在1位的氮，而不是在5位的碳)约束的苯 巴比妥衍生物，正如本发明化合物的情形。参见以下简图。最后引用的 专利也描述了巴比妥酸盐的酶免疫测定，但在该检测中仅例示了苯巴比 妥及其衍生物，而没有指出其它巴比妥酸盐的交叉反应性。

US 5,284,948和US 5,298,403还讨论了由以上所示的N1衍生的物质 所形成的酶标记的苯巴比妥衍生物与固定在珠粒上的抗体的结合，该珠 粒在分离的步骤中被离心/造粒，而EP 517327披露了使用固定在膜上的 抗体的酶免疫测定。

发明概述

与以上背景技术相反，本发明提供了相对于先前技术的某些非显而 易见的优点和改进，特别是，本发明人已经认识到需要改进可用于免疫 测定的苯巴比妥衍生物。

本发明人已经发现从5-位的烷基链合成的苯巴比妥衍生物，特别是 其具有亲水性并在端部携带活性酯，其允许形成氨基右旋糖酐缀合物， 当与苯巴比妥的特异性的Roche FPIA(荧光偏振免疫测定)抗体(“一 种苯巴比妥的特异性抗体”)比较时，该缀合物在“在线TDM”(Roche Diagnostics Operations，Inc.)微粒检测形式中给出在理想的分析范围内的 曲线。

一种本发明的实施方式涉及具有以下结构的化合物

其中n为4-6，m为1-4，R为-NHCO-或-CONH-，L是含有2-18个碳原 子和1-6个杂原子的连接基，其排列成直链或支链并包含至多1个环状结 构，条件是与R连接的第一个原子是碳，而Z是离去基团或多糖。

另一种本发明的实施方式涉及具有以下结构的化合物