[发明专利]新型眼药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有前列腺素衍生物的适合眼药使用的药物组合物。

背景技术

前列腺素衍生物是已知的难溶药物中的一种，并且通过眼药方式被给药用于治疗高眼压。一种前列腺素衍生物拉坦前列腺素已经在美国被批准用于降低患有开角型青光眼或高眼压症的病人的高眼压，并且在美国冠以的商品名可商业获得。无菌眼药溶液是含有0.005％(50μg/mL)的拉坦前列腺素的透明的，等压的，无菌的缓冲水溶液，其具有0.02％的苯扎氯铵和其它赋形剂，并具有大约6.7的pH值和大约267mθsmol/Kg的渗透压。它被放置于透明的低密度聚乙烯的小瓶中，所述小瓶具有透明的低密度聚乙烯的点滴器端部，绿色的高密度聚乙烯的螺帽和透明的低密度聚乙烯的防启上盖。推荐未打开瓶子的这种产品在大约2-8℃的冷藏温度被储存，在运送至病人的过程中，瓶子可以保持在高达40℃的温度不超过8天。一旦瓶子打开使用，它可以在不超过25℃的室温下储存6周。

已经在美国被批准用于降低患有开角型青光眼或高眼压症的病人的眼压的另一种前列腺素衍生物是乌诺前列酮异丙酯。其被冠以的商品名可商业获得。是含有0.15％的乌诺前列酮异丙酯的无菌的，等压的，缓冲水溶液，其具有0.015％的苯扎氯铵和其它赋形剂，并具有大约5.0-6.5的pH值和235-300mθsmol/Kg的渗透压。它被放置于透明的，天然聚丙烯的小瓶中，所述小瓶具有天然聚丙烯的点滴器端部，绿色的聚丙烯的封口和透明的防启收缩带。推荐这种产品的储存温度在大约2-25℃之间。

适合眼药使用的药物组合物通常被装入由例如聚丙烯和聚乙烯的塑料所制作的小体积的容器中，而不是在例如玻璃的刚性材料中。玻璃不适合制作眼药使用的容器，这是因为它通常不能满足以非常小的体积，例如以滴的形式施加眼药制剂的需要。

当前列腺素衍生物被储存在聚乙烯容器中时，由于前列腺素衍生物吸收或吸附或降解，已知它是不稳定的。例如，美国专利US6,235,781(下文指’781)指出，当前列腺素的水性组合物被储存于聚乙烯容器中时，药物的剩余百分数大约是80％这说明前列腺素衍生物有损失。’781专利公开了一种提高含有前列腺素和药物可接受的表面活性剂的前列腺素的水性组合物的稳定性的方法，其中所述方法包括：在聚丙烯容器中包装所述前列腺素的水性组合物，条件是所述聚丙烯容器不能包装在含有氧化铁去氧剂(ironoxide oxygen scavenger)的盒子中。

另一个现有技术，美国专利申请号20050287325(下文指’325)公开了拉坦前列腺素有吸附在天然塑料容器上面的倾向。’325专利申请要求保护一种装有前列腺素组合物的容器，显示前列腺素的吸附低于20％。所述容器被限制由特定的聚烯烃制作，例如Chevron 5502 HDPE，Atofina 3020 PP，聚丙烯均聚物，低乙烯含量(＜8％)的聚丙烯和具有低含量添加剂(＜5％)和低绕曲模量(＜200kpsi)的聚合物(HDPE，PP)。

美国专利申请US20060100288(下文指’288)公开了一种水包油型乳化液，其包括具有被界面膜围绕着的油核的胶体粒子，其中所述界面膜具有总的正电荷并含有：

1)重量比0.001％至0.01％的阳离子剂，

2)重量比0至1％的非离子表面活性剂，和

3)重量比0至0.5％的阴离子表面活性剂，

其中至少存在所述离子表面活性剂和所述阴离子表面活性剂中的一种。所述专利申请公开了聚乙二醇羟基硬脂酸酯作为一种非离子表面活性剂应该与阳离子试剂组合使用。

在致力于开发一种可以有效地被储存在天然聚乙烯容器中而没有任何药物损失的含有前列腺素或它的衍生物的药物组合物的过程中，本发明人吃惊地发现当前列腺素衍生物与聚乙二醇羟基硬脂酸酯配制时，吸附问题被显著地减少了。当少量的油被添加至这一药物组合物中时，前列腺素衍生物吸附至聚乙烯容器的现象被进一步地减少了。还发现，极少量的油的添加使含有前列腺素和聚乙二醇羟基硬脂酸的药物组合物对眼黏膜没有刺激，同时改进了吸附问题，也就是说没有前列腺素衍生物吸附在低密度聚乙烯容器上面。

发明内容

本发明的一个目的是制备适合眼药使用并含有像前列腺素衍生物例如拉坦前列腺素的难溶于水的药物的透明的药物组合物。

本发明的另一个目的是制备含有前列腺素衍生物的稳定的药物组合物。

本发明的又一个目的是制备适合眼药使用的含有拉坦前列腺素的药物组合物，显示该药物组合物没有吸附到低密度聚乙烯(LDPE)容器上。