[发明专利]针对胃泌素释放肽前体的抗体及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种针对胃泌素释放肽前体的抗体及其应用，所述抗体广泛用于包括小细胞肺癌在内的各种疾病的早期发现和治疗监测、复发监测等。 

背景技术

在日本，死因的第1位是恶性肿瘤，其中肺癌死亡率呈逐年上升趋势，在男性中超过胃癌成为死因的第1位，在女性中也占第3位。肺癌在病理组织学上主要分为以下4种组织类型，即：发生于肺门部的肺鳞状上皮细胞癌(squamous-cell carcinoma)和小细胞肺癌(small-cell lungcarcinoma：SCLC)、发生于肺野部的肺腺癌(adenocarcinoma)和大细胞肺癌(Large-cell lung carcinoma)。 

尤其是小细胞肺癌，由于增殖快速，早期即发生远处转移，因此初诊时发现大多已是全身性转移的进行性癌。关于该类型癌的治愈率，对于病变局限于一侧肺野的小细胞肺癌的局限型(Limited disease：LD)患者，其治愈率为约20％；对于已经转移至两肺和其他脏器的扩散型(extensive disease：ED)患者，可以说事实上难以治愈。 

此外，由于小细胞肺癌对抗癌剂的敏感性高，因此，化学疗法是首选的治疗方法，相反，对于非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma：non-SCLC)，由于化学疗法的疗效差，因此外科疗法是首选的治疗方法。 

因此，小细胞肺癌是肺癌中特别需要早期发现、早期治疗的癌症，所以，将小细胞肺癌和非小细胞肺癌进行鉴别诊断，对于确定治疗方案极其重要。 

发现肺癌的方法之一是痰液检查。然而，痰液检查主要适于肺鳞状上皮细胞癌的检查，对小细胞肺癌而言，存在阳性率低的问题。此外，X射线摄影法也是广泛使用的发现肺癌的方法，但是对于发生于肺门部的肺鳞状上皮细胞癌和小细胞肺癌，肺门部由于受到心脏的影响，存在癌组织的阴影非常难以拍到的问题。此外，关于小细胞肺癌，对肺野呈现 异常阴影的患者，即使使用痰液细胞学诊断、胸部X射线普通摄影、CT扫描、支气管内窥镜等，也难以早期发现该类肺癌。 

此外，用于诊断癌症的一些检查方法，例如放射线照射、活组织检查或支气管内窥镜等，会对患者造成痛苦，且需要昂贵的仪器和熟练的技术等。 

因此，正在进行肿瘤标志物的研究，以便通过更简便的血液检查，在能够治愈的时期可高效诊断出癌症。目前，在癌症的发现、诊断、病情监测指标、复发诊断等中使用了30种以上的肿瘤标志物。 

由于肺癌组织类型多样，所以还没有报道过对所有类型肺癌的发现或诊断均有效的肿瘤标志物。因此，目前根据肺癌的组织类型来选择和使用有效的标志物。 

例如，对于肺腺癌，主要选择使用癌胚抗原(carcinoembryonicantigen：CEA)或唾液酸化Lex-i抗原；对于肺鳞状上皮细胞癌，主要选择使用鳞状上皮细胞癌相关抗原(squamous-cell carcinoma relatedantigen：SCC)；对于小细胞肺癌，主要选择使用神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase：NSE)等。 

然而，NSE存在如下缺点：(1)针对可治愈的早期癌的阳性率低；(2)治疗引起测定值出现暂时性上升；(3)采血时的溶血引起测定值上升；(4)小细胞肺癌患者与正常健康者的测定差值小等。因此，对于小细胞肺癌来说，NSE未必是有效的肿瘤标志物。 

胃泌素释放肽(Gastrin-Releasing Peptide：GRP)是McDonald等在1978年从猪的胃组织中分离出的一种具有促进胃泌素分泌作用的、由27个氨基酸组成的脑肠肽(brain-gut peptide)。已证实人类也存在GRP，并于1984年克隆出编码人类GRP的基因。 

日本国立癌中心的山口等，在认为是来自神经内分泌细胞的小细胞肺癌的生物学特性的研究过程中，测定了包括促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone：ACTH)和降钙素等15种以上的脑肠激素，发现在培养的小细胞肺癌株中，GRP以最高频率且高浓度地得到积极分泌(非专利文献1)。并且，建立了组合有血中GRP浓缩法的放射免 疫测定法(RIA)，发现小细胞肺癌患者与健康人相比，呈现出高的血中GRP浓度。然而，由于GRP在血中会快速降解，因此血中浓度低，此外，由于上述测定需要复杂的浓缩操作，因此临床应用困难。