[发明专利]结晶的吲唑衍生的化学治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基) 脲水合物晶型1、制备它的方式、包含它和使用它制备的制剂以及使用 它治疗患病患者的方法。

背景技术

N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT-869) 属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)家族，后者催化细胞蛋白质中特异酪氨酸 残基的磷酸化。在许多疾病状态中已经观察到异常或过度的PTK活性， 所述疾病状态包括良性和恶性增殖性疾病和由免疫系统不适当的激活 导致的疾病。

除了其它物理和机械性质外，ABT-869的水合物的结晶度会影响它 们的稳定性、溶解度、溶解速率、硬度、压缩性和熔点。由于ABT-869 的易于制造和制剂取决于这些性质中的一些，如果不是全部的话，因此 在化学和治疗领域存在对鉴定ABT-869的晶型和可再现地制备它们的 方式的现行需要。

发明内容

发明概述

因此，本发明的一个实施方案涉及N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯 基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，当在约25℃下使 用辐射测量时，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、 12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值。

另一实施方案涉及包含赋形剂和N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯 基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的制剂，其特征在于，当在约25 ℃下使用辐射测量时，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、 12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值。

又一实施方案涉及一种治疗哺乳动物中癌症的方法，该方法包含与 或不与一种或大于一种其他抗癌药物一起，向哺乳动物施用治疗有效量 的N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型 1，其特征在于，当在约25℃下使用辐射测量时，粉末衍射图 案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、 16.2°和19.7°的2θ值。

又一实施方案涉及一种用于制备N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯 基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的方法，该方法包含：

制备N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

提供包含N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲 和溶剂的混合物，其中N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基 苯基)脲完全溶解于溶剂中；

使N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物 晶型1存在于混合物中，当在约25℃下使用辐射测量时， N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的 特征在于，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、 14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值；和

分离N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合 物晶型1。

又一实施方案包含通过前面实施方案的方法制备的N-[4-(3-氨基 -1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1。