[发明专利]基于镧系元素的纳米颗粒作为放射增敏剂的应用

说明书

本发明涉及旨在提高放疗功效的新型试剂。

更具体地，本发明涉及具有高浓度的镧系元素氧化物的纳米颗粒作为放 射增敏剂的应用。

X或γ射线广泛用于治疗肿瘤。然而，此类射线通常并不是肿瘤特异性 的，并且在治疗过程中还可能使健康组织接受显著剂量的放射。

使用放射增敏剂已经提出多年。放射增敏化合物是与放射组合起作用以 诱导更有效的反应或提高治疗功效的化合物。目标化合物通常是在其内部结 构中包含具有高原子序数的重元素，并且通过提高其相互作用的可能性而与 射线直接相互作用从而对靶细胞产生损伤的化合物。

这样，大部分放射能量被吸收并局部贮存在放射增敏剂周围，并可以产 生例如次级电子、俄歇电子(Auger electron)、康普顿电子(compton electron)、 电离、光子、自由基，或甚至是简单的热量增加。

对于癌症治疗，一个目标是提高肿瘤局部的剂量，这样，相对于健康组 织，放射增敏剂必须优选累积在肿瘤中。

早在50多年前，便已知使用高原子序数的元素可提高所吸收的X射线 剂量，并认为其具有提高体外治疗效果的潜在价值(H.Matsudaira et al. 《Iodine contrast medium sensitizes cultured mammalian cells to X-rays》，Rad. Res.84：144-148，1980)。Das等(Das et al.《Backscatter dose perturbation in kilovoltage photon beams at high atomic number interfaces》Med.Phys. 22：767-773，1995)已经对所述效果进行了具体的计算和测量。

已经提出了使用重元素的分子化合物。

例如，已经证明卡铂、顺铂和奥沙利铂(oxiplatinum)具有良好的功效(C. Diointe et al.，《Comparisons of carboplatin and cisplatin as potentiators of 5-fluorouracil and radiotherapy in mouse L1210 leukemia model》Anticancer Res. 22，721-725，2002)。

还提出了基于镧系元素，例如钆或镥的化合物。两种金属替沙林 (metallotexaphyrins)：莫特沙芬钆(motexafine gadolinium，Gd-Tex)和莫特沙芬 镥(motexafine lutetium，Lu-Tex)是深入开发的目标(E.Kowinsky，Oncology 13 (1999)61)。

具体而言，Gd-Tex能够诱导增强MRI造影和递送剂量的作用。

然而，事实证明，由于其倾向于快速清除和血管外扩散的分子性质，难 以将这些试剂集中在肿瘤中。该性质不利于这些治疗剂的有效应用，这是因 为由于其显著的运动性而不可能使所述试剂的量在肿瘤和健康组织之间形成 足够的差异。由于同时作用于健康组织和待治疗组织，这种准均匀分布并非 没有危险(不包括一部分这些治疗剂的内在毒性)。

已经提出将细分的固体作为放射增敏剂使用以弥补所报道的分子试剂的 不足。

金属，特别是金的使用似乎受到热切关注。因此，Herold等人在2000 年建议使用金微珠(D.Herold et al.，《Gold microspheres a selective technique for producing biologically effective dose enhancement》Int.J.Rad.Biol.76， 1357-1364，2000)。然而，粉末的运动性和分散很快成为问题。

最近，Hainfeld等人建议将金属纳米颗粒用于增强治疗效果(WO 2004/112590)。

在上述国际申请中，建议使用由大原子序数Z的重元素，特别是金组成 的金属纳米颗粒。通过使用小颗粒，可能获得良好分散的放射增敏剂。另一 方面，通过与元素的大原子序数相关的高密度，可能获得良好的放射吸收。