[发明专利]FOXM1肽和包含FOXM1肽的药剂

说明书

技术领域

本发明涉及作为针对高表达叉头框M1(FOXM1)的癌症(如胆管癌、肺癌和胰腺癌)的疫苗有用的新肽，和包含这些肽的用于治疗和预防肿瘤的药物。

背景技术

在日本，胆管癌(胆囊癌和胆管癌)死亡的数目正在增加，在2005年，有16,586人死于此癌。在大多数胆管癌病例中，在早期不存在主观症状。与消化道腔体内形成的癌症(如胃癌和结肠癌)相比，胆管癌的准确的显示和诊断显影(diagnostic imaging)是困难的。因此，胆管癌难以早期检测，当胆管癌被发现时，癌症往往已经发展并无法切除。除外科治疗之外，还进行放疗和化疗以治疗胆管癌，但它们疗效不佳，因此亟需建立新的治疗方法。

在日本，肺癌死亡的数目也在增加，在2005年，有62,063人死于此癌。目前日本癌症死亡中肺癌占19.0％，并已成为2000年以来癌症死亡的首要原因。吸烟被认为是肺癌发生的最大原因。除吸烟外，吸入石棉或氡气也被认为引起肺癌。作为预防肺癌的措施，人们倡导戒烟和进行健康检查。然而，尽管吸烟人群在日本正在减少，但2005年仍估计有大约3千万人。此外，最近已证明，健康检查中广泛进行的简单胸部X-光显影和痰液测试对于肺癌的早期检测无效，而且它们并不导致癌症死亡的减少。考虑到上述情况，预期肺癌死亡的数目在未来会持续增加。

肺癌的症状包括咳嗽、血痰、呼吸急促和胸痛，但在大多数情况下，症状在早期不存在。在很多病例中当症状出现时癌症已经发展。为此，当最先发现癌症时，一半以上的患者是不能手术治疗的，因此肺癌被看作难治性癌症中的一种。手术后恢复率不像其他癌症那么好，而且手术后的总的五年存活率仅不及50％。在近年来，随着以手术切除为中心，结合放疗、化疗等的多科性治疗的进步，早期肺癌的五年存活率正在增加；然而，晚期肺癌的治疗效果没有很大的改进，而且亟需建立新的治疗策略。

在日本，胰腺癌死亡的数目正在增加，在2005年，有22,927人死于此癌。目前，日本癌症死亡中胰腺癌占7.0％，在肺癌、胃癌、结肠癌和肝癌后排名第五位。胰腺癌没有特异性的症状，而且在很多病例中，当症状出现时，癌症已经发展。即使是诊断显影发展的今天，全日本胰腺癌患者中大约40％属于具有远端转移的晚期病例，而且发现很多患者具有不能切除的局部发展的癌症。因此，患者总的五年存活率是5％以下，而且诊断后的预后非常差。由于诊断中的难度，胰腺癌发病作为癌症死亡的原因特别是发达国家中正逐渐增加。当先，虽然以手术切除为中心，结合放疗、化疗等的多科性治疗正在开展，但是在治疗效果方面没有明显的改进，亟需建立新的治疗策略。已显示胰腺癌的发病要因涉及多种因素，如生活习惯(包括吸烟、肥胖、饮食、饮酒和喝咖啡)，以及慢性胰腺炎、糖尿病、遗传因素等。

在另一个方面，分子生物学和肿瘤免疫学的近期发展阐明，细胞毒性(杀伤)T细胞和辅助T细胞可识别癌细胞中特异性高表达的蛋白质被降解而产生、并经由HLA分子被呈递到癌细胞或抗原呈递细胞的表面的肽，并引起免疫反应以破坏癌细胞。此外，已经鉴定了许多源自这些细胞的、能刺激这样的免疫反应以攻击癌症的肿瘤抗原蛋白质和肽，而且抗原特异性肿瘤免疫治疗正在得到临床应用。

HLA I类分子在身体的所有有核细胞的表面上表达。它结合于细胞质或细胞核中产生的蛋白质在胞内降解所产生的肽，并表达在细胞表面。在正常细胞的表面，源自正常自体蛋白质的肽结合于HLA I类分子，并且不被免疫系统的T细胞识别和破坏。在另一个方面，在形成癌症的过程中，癌细胞有时大量表达在正常细胞中几乎不表达或略微表达的蛋白质。此时HLA I类分子结合于癌细胞内特异性高表达的蛋白质胞内降解而产生的肽，然后在癌细胞的表面上表达肽，于是杀伤T细胞识别并仅破坏癌细胞。通过将所述癌症-特异性抗原或肽施用于个体，可破坏癌细胞且可抑制癌生长而不伤害正常细胞。这称为使用癌症-特异性抗原的癌症免疫疗法。HLA II类分子主要在抗原呈递细胞的表面上表达。所述分子结合于源自癌症-特异性抗原的肽，其通过胞内降解由细胞外并入抗原-呈递细胞的癌症-特异性的抗原而产生，然后在细胞的表面上表达肽。识别它们的辅助T细胞被活化，并通过产生活化其他免疫活性细胞的多个细胞因子来诱导或增强针对肿瘤的免疫反应。

因此，如果开发靶向在癌症中特异性高表达的抗原的免疫疗法，这样的疗法可有效地仅仅消灭癌症，而不引起对正常自体组织的任何有害事件。还期望的是疗法可用于其他治疗均无能为力的任何末期癌症患者。此外，通过将癌症特异性抗原和肽作为疫苗预先施用于具有发生癌症的高风险的个体，可预防癌症的发生。