[发明专利]用于制备聚合物微颗粒的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于生产尤为适于药物递送的单分散微颗粒种群(population)的方法和设备。

背景技术

在许多药物递送应用中要求对颗粒尺寸和颗粒尺寸分布的严格控制。一个实例为从导管递送药物释放颗粒，更具体地为要求递送到诸如肝肿瘤的肿瘤的毛细管床内的情形。在这种药物递送应用中，颗粒被认为在最小毛细管内栓塞，这些颗粒从最小毛细管可释放诸如细胞抑制剂的药物或者提供局部的β或γ辐射。对于加载有钬乙酰丙酮的颗粒，情况就是如此。颗粒的尺寸在治疗功效中起重要作用。如果颗粒太小，它们在例如肺的其它区域中循环和累积。如果颗粒太大，它们将不到达最小的毛细管。因此利用精确且均匀定制的颗粒将实现最有效的疗法。

一种从生物可降解聚合物得到非常严格定义颗粒的方式是使用这样的技术，即，具有溶解的聚合物以及药物的液体被推动经过毛细管，例如通过应用来自压电元件或者类似装置的频率，液体射流由此分解成液滴。这种系统已经在US6,669,916、US6,998,074和WO2006/003581以及Berkland等(2001)J.Control.Release 73，59-74中描述。在US6,669,916中，喷射伴随着附加的向下的力或者加速度以使得可以生产比喷嘴直径小的液滴。这种向下的力的实例为聚乙烯醇溶液的同流。US6,669,961中提到的问题是从直径小于30μm的喷嘴产生颗粒，这种喷嘴容易阻塞。US6,669,961中公开的技术允许使用相当浓缩的溶液(5％的聚合物)来生产在期望尺寸范围内的颗粒。然而，由于需要附加的力，该生产系统变得更加复杂。再者，对于显著小于50μm的颗粒，尺寸分布宽于大约50μm的颗粒。类似的载流已经公开于US6,599,627，该载流旨在包封例如含水相(aqueousphase)，而不是将流分解成液滴。这种技术产生较大的，即大于100μm的囊状物。

尺寸为65μm的颗粒已经使用如Radulescu等(2003，Proc.11^th Int.Symp.Control.Rel.Soc)所描述的65μm的按需滴落喷嘴来生产。此处，辅助压力可被应用以提高生产速度。来自同一研究组的US6,998,074描述了使用无辅助压力的按需滴落喷墨方法，喷嘴沉浸在液体中以制作聚合物微球。

WO2006/003581描述了比本领域已知颗粒小的颗粒可以使用沉浸喷嘴(该沉浸喷嘴上应用了频率)，优选地与辅助压力结合来生产。所喷射的乳化剂液滴仔细收缩得到小至2μm的颗粒。单分散中空囊状物也可以如等(2006)(Colloids and Surfaces 289，96-104)中所述来获得。在所描述的系统中，辅助压力不仅允许更高的喷射速率，而且防止装置喷嘴的阻塞。如果不使用附加压力，诸如聚乳酸的聚合物将淀积在待喷射流体和连续相之间的界面处。WO2006/003581中描述的工艺使用的聚合物浓度低于US6,669,961或US6,767,637中描述的工艺，导致乳化剂液滴收缩到更小尺寸。

所有上文引用的现有技术文档中描述的方法利用诸如聚乙烯醇的添加剂来稳定乳化剂液滴和所得到的颗粒。添加聚乙烯醇对从生物可降解聚合物制备聚合物颗粒有两个效应。它既稳定乳化剂液滴又稳定由其形成的颗粒。

除了尺寸和均匀性事宜，喷墨颗粒中的另一问题在于接收流体中乳化剂液滴的易碎性。在溶剂萃取期间搅动必须非常柔和地进行，否则液滴容易破碎。等(2006)Colloids & Surfaces，Physicochem.Eng.Aspects 289，96-104描述了一种系统，其中微颗粒在从喷嘴释放之后不进行搅动。

发明内容

本发明的具体和优选方面在所附独立和从属权利要求中给出。来自从属权利要求的特征可以与独立权利要求的特征以及与其它从属权利要求的特征恰当地且不是仅仅如权利要求中所明确给出的那样来组合。

本发明的一个方面涉及一种用于生产聚合物颗粒的设备，所述设备包括：

-第一贮存器(2)，用于保持乳化剂(3)，

-第二贮存器(4)，用于保持接收流体(5)，

-喷射模块，具有至少一个喷嘴(6)，当该第二贮存器(4)被填充时，该至少一个喷嘴(6)沉浸在该接收流体(5)内，允许将液滴直接喷射到该接收流体(5)内，