[发明专利]TR1细胞、间充质干细胞和其用途

说明书

技术领域

本发明涉及Tr1细胞和间充质干细胞。更具体地说，本发明涉及Tr1细胞和间充质干细胞的用途，其用于治疗过度的、功能障碍的或不受控的自身或非自身T细胞介导反应，例如自体免疫疾病或炎症性疾病。

背景技术

免疫系统的功能在于消除可能含有病原体的外来细胞，同时保持对自体抗原的无反应性或耐受性。耐受性表现为自体反应性T细胞的耗尽或无反应性，后者的特征在于T细胞存活但反应性低。然而，在若干环境中，免疫系统可攻击自身组分，引起自体免疫疾病。自体免疫疾病被认为是由对自体抗原的异常免疫反应引起，发生异常免疫反应的原因是自体抗原免疫原性发生改变或暴露于交叉反应性模拟抗原。

需要改进自体免疫疾病或其它不当免疫反应的当前治疗，其使用例如抗TNF化合物、皮质类固醇、硫唑嘌呤(azathioprine)或环孢霉素A(cyclosporineA)等常规免疫抑制剂。这些治疗是非选择性的且无法区分正常的免疫反应与异常的免疫反应。这些药物通常具有不良的副作用，包括全面抑制免疫系统从而导致发生感染和瘤形成的风险很高，以及发展例如糖尿病、骨质疏松、白细胞减少症和高血压等疾病。不能承受常规非特异性药物治疗或对常规非特异性药物治疗不起反应的患者需要使用治疗这些病症的替代方法。这些替代方法是基于诱导免疫抑制和/或特异性免疫耐受，目的在于沉默对自体抗原的病原性反应，同时保持宿主防御机制完好无损。

业已考虑了使用MSC的替代方法。

间充质干细胞(MSC)是多能干细胞，其可轻易地分化成包括成骨细胞、肌细胞、软骨细胞和脂肪细胞的谱系。MSC在其表面表达主要组织相容性复合体(MHC)I类抗原，但表达有限的II类抗原且不表达B7或CD40共刺激分子，暗示这些细胞具有低免疫原性。MSC还以不依赖MHC的方式抑制T细胞增殖反应。MSC的这些免疫学特性可增强其移植物植入，且限制受体免疫系统识别和排斥移植后的同种异体细胞的能力。

专利申请案US2002/044923公开了使用已经修饰而携带抗原的MSC来治疗或抑制不需要或异常的免疫反应，例如在自体免疫疾病中所发生的。在没有共刺激信号的情况下呈递抗原到T细胞会诱导以下抗原特异性状态：T细胞对随后的抗原激发具有低反应性或甚至无反应性。

专利申请案WO2005/093044(Pittenger等人)描述MSC可如何用于治疗与免疫系统有关的疾病病状和病症。Pittenger等人认为1/MSC可刺激树突状细胞(DC)产生β干扰素(IFN-β)，其增强肿瘤抑制和针对病毒感染的免疫性，且2/MSC可通过引起调节性T细胞(Treg细胞)和/或DC释放白细胞介素-10(IL-10)来抑制自体免疫疾病。然而，实施例中所示的所有实验都是在活体外实现，且Pittenger等人在此专利申请案中没有证明注射MSC可有效地治疗与免疫系统有关的疾病病状和病症。

专利申请案US2002/085996涉及使用MSC预防、减轻或治疗移植排斥反应和/或移植物抗宿主反应，但在关于自体免疫病症方面却没有记载。

业已考虑了使用调节性T细胞的其它替代方法。

现已鉴别了具有不同表型和不同作用机制的若干调节性T(Treg)细胞亚群。这些亚型包括CD4+CD25+Treg细胞，其经由细胞-细胞接触抑制免疫反应；Th3细胞，其主要分泌TGF-β；和Tr1细胞，其分泌高水平的IL-10和低到中等水平的TGF-β。这些Tr1细胞产生IL-10、IL-5和IFN-γ，伴随产生或不产生TGF-β，但同时很少产生或不产生IL-2或IL-4，且在多克隆TCR介导的活化后增殖程度很低。

专利申请案US2007/009497和WO2006/090291公开了使用CD4+CD25+Treg细胞治疗自体免疫和炎症性病症。

专利US6281012公开了使用抑制性T细胞减轻或抑制宿主移植排斥反应。这些抑制性T细胞是被定义为通过暴露于同种抗原而在混合淋巴细胞反应中致敏，且随后与间充质干细胞一起培养的T细胞。这些抑制性T细胞因此包含同种异体Tr1细胞。

经由专利申请案WO2006/018674，申请人公开了使用Tr1细胞治疗动脉粥样硬化。在促炎性细胞是针对消化道菌群的共生菌的克罗恩病小鼠模型中，申请人还发现对小鼠施用针对经血液递送的抗原的Tr1细胞可预防结肠慢性炎症。