[发明专利]关节疾病治疗用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包括兽医用等的、关节疾病治疗用组合物等。

背景技术

例如关节软骨是透明软骨，包含少数的细胞、胶原性的细胞外基质、大量的蛋白聚糖和水。对于骨的情况，存在血管、神经网络，具有自修复能力，因此即使骨折，多数情况下骨折部分也能够充分地修复。但是，关节软骨中不存在血管和神经网络。因此，几乎没有自修复能力，特别是对于形成大的软骨缺损部的情况，软骨缺损部不能充分地修复。即使对于修复的部分，也是形成与透明软骨力学特性不同的纤维软骨。因此，当形成软骨缺损时，导致关节痛和关节功能的丧失，常常发展成变形性关节病。另外，从由年龄变大或关节的过度使用导致关节软骨表面开始磨损的变形性关节病的初期阶段，作为病状发展的结果，达到广泛区域的软骨缺损的程度。

变形性关节病(Osteoarthritis；OA)是由于年龄变大或关节的过度使用导致关节软骨磨损减少的退变性疾病，但不仅仅是磨损这样的力学上的原因，由滑膜细胞或软骨细胞导致的炎症性细胞因子的产生、由炎症性细胞因子导致的发痛物质或蛋白质分解酶的诱导等局部炎症反应也与关节破坏有关。即，通过下述那样的恶性循环而使病状恶化，所述恶性循环是伴随关节软骨的磨损(机械性损伤)，在关节组织内引起炎症反应，由炎症反应导致自身破坏的软骨损伤的进行，关节功能下降，由此进而形成机械性的损伤。变形性关节病的治疗以除去患部的疼痛、炎症为主线，在国外服用非类固醇性抗炎症药物是主流的方式。但是，在高龄人中，有肾功能降低的情况，从安全性的角度考虑，有时难以连续口服非类固醇性抗炎症药物。将作为软骨关节液一种成分的透明质酸进行制剂化得到的产品通过向关节腔内给药，可以改善关节的润滑功能、且具有疼痛抑制作用，因此多作为变形性关节病的关节功能改善剂来使用。但是，对于软骨和其周围组织的变性发展的重度变形性关节病，除了最终进行人工关节的置换以外，没有其它方法，对于这种疾病，期望开发可抑制、进而改善组织变性的发展的新型治疗药物(文献1)。

对于类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis；RA)，其发病机理仍未明了，但与滑膜的炎症·异常增殖、和由活化T细胞导致的过度免疫应答有关，其结果是关节组织遭到破坏。在伴随关节组织的变性这方面与OA表现为类似的症状，但RA是自身免疫疾病的一种，两者的病状不同。近年来，以炎症性细胞因子TNF-α为靶标的生物学制剂开始用作RA治疗剂。这些制剂以抗TNF-α抗体或TNF受体作为有效成分，通过阻碍TNF-α的功能，而有助于防止关节破坏。另一方面，由于全身性地阻碍了TNF-α的作用，因此以肺炎、结核等感染病症为首的严重副作用也成为临床上的问题。需要一种可抑制关节组织变性的发展、且安全性高的新型治疗药物。

藻酸是在褐藻类中大量存在的高分子多糖类，是D-甘露糖醛酸(M)与L-葡萄糖醛酸(G)这2种糖醛酸以直链状聚合而成的聚合物。藻酸在溶液状态下表现出粘性，同时在2价以上的阳离子存在下具有凝胶化的性质，因此作为增粘剂、胶凝剂广泛用于食品、化妆品、医药制剂的基质等中。有效使用凝胶化这样的性质，可用于下述的技术中，即，通过将悬浮有细胞的藻酸溶液滴加在钙离子溶液中来制作包埋了细胞的珠子。进行了在这种珠子中包埋软骨细胞等并移植到软骨损伤部这样的尝试。文献2考察了：藻酸可作为不会给软骨损伤部带来任何不利影响的载体来使用，藻酸自身不具有任何治疗效果。另外，在文献3中，公开了对于在藻酸钠溶液中悬浮软骨细胞，注入兔软骨缺损部后，用CaCl₂溶液将表面固化而成的移植物，形成了正常的软骨组织，但当仅将不含有细胞的藻酸应用于软骨缺损部时，形成了纤维软骨。在文献4中，公开了一种固化性组合物，其是使得将可溶性藻酸盐和不溶性藻酸盐/凝胶混合而成的自身凝胶化性藻酸组合物中含有软骨细胞，并注入到软骨缺损部中。

已知藻酸是可作为软骨细胞等的载体使用的生物聚合物，尝试着有效使用其凝胶化功能，与细胞一起注入到软骨缺损部并使其固化而作为移植载体来使用。但是，不含有细胞的藻酸组合物的治疗效果是未知的，没有进行过将无固化性的藻酸组合物应用于关节疾病的尝试。

[文献]

1.Harumoto Yamada et al.，“Drug therapy for osteoarthritis.”，ClinRheumatol，Vol.18，2006：pp 298-306