[发明专利]一种抗炎化合物的无定形形式

说明书

技术领域

本发明涉及抗炎化合物这一技术领域，特别是类固醇类的化合物，尤其是涉及皮质类固醇硝基氧基衍生物的一种新的无定形形式，其药物制剂以及其在治疗或预防皮肤或粘膜的疾病或症状中的应用。

背景技术

大多数皮肤或粘膜的疾病或病症是由致炎因子引起的肿胀导致的，致炎因子如但不局限于恶性细菌、真菌、病毒、寄生虫、自身免疫、过敏、激素和/或致炎因子。最常见的皮肤或粘膜的疾病或病症包括但不局限于皮肤结痂、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、皮肤病、湿疹、大疱性表皮松解症，红斑，糜烂，皮肤脱落，渗出，炎症，扁平苔癣，红苔藓，丘疹形成，瘙痒，尿布疹，股癣，牛皮癣和疣。皮炎和湿疹的发生是皮肤的上真皮和表皮的炎症反应的结果。当湿疹出现时，表皮中的角化细胞扩张，液体在其中积聚，此过程称为皮肤海绵层水肿。在慢性湿疹或皮炎中，主要变化包括表皮膨胀，其导致皮肤表面瘙痒、粗糙化和脱皮。水分从皮肤中流失导致角质层肿胀，其会转化为皮肤破裂和疼痛。此外，皮炎可分为接触性皮炎(过敏的或非过敏的)、特发性皮炎和脂溢性皮炎。非过敏性接触性皮炎的发生是对皮肤刺激物如酸、碱、油、清洁剂和溶剂的响应。

特应性皮炎是一种复发性和/或慢性的皮肤肿胀，其免疫学起源是由多种共同抗原引发的。特应性皮炎的特征是会出现严重的搔痒和湿疹，经常还有红斑。它主要在童年时期出现，出现的部位通常是面部、颈部、上部躯干、手腕、手和皮肤褶。在世界范围内，特应性皮炎普遍出现在儿童身上，在有的国家可以达到30％，而较少出现在成年人中。该疾病严重影响病人的生活质量以及他们的家庭环境。

过敏性接触性皮炎是对重复暴露于抗原过敏而出现的。过敏性接触性皮炎出现在直接接触抗原的皮肤区域。

脂溢性皮炎侵袭头皮和其它有毛发的区域、面部、皮肤褶区域并由酵母或细菌诱发的肿胀导致。大多数人有头皮屑，这是一种轻的脂溢性皮炎。牛皮癣是显性常染色体炎症性疾病，其特征为角化细胞的繁殖，其繁殖导致在例如膝盖、肘和臀部上形成鳞状块。这在美观上不雅并使得患者不舒服。

皮肤疾病通常采用含类固醇试剂和/或抗菌剂和/或抗真菌剂的乳膏、凝胶或软膏治疗。

外用皮质类固醇是治疗皮肤病的有力手段。然而，临床实践中超有效外用类固醇的使用通常限于仅两周，这是因为它们通常会带来不良副作用如皮肤萎缩、灼热、瘙痒、刺激、干燥、毛囊炎、多毛症、痤疮、色素沉着不足、口周皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤浸渍和继发感染。

与全身给药相比，尽管皮质类固醇的外部给药使副作用最小化，但活性成分仍会进入血流中，而变成全身有效。皮质类固醇的全身吸收能导致可逆的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制、库欣综合症状症状、高血糖、对儿童骨骼生长和老年人骨质密度的影响、眼部并发症(形成白内障和青光眼)和皮肤萎缩。此外，使用外用皮质类固醇还可导致快速耐药。

尽管现代糖皮质激素比最初引入的那些安全很多，但制备具有更高的临床功效和更低的副作用的新的分子和制剂的研究仍然在进行。已经开发了几种产品以提高外用剂的功效和/或效率，尽管这些产品只具备有限的成功。人们开发出许多外用制剂，例如乳膏、洗液、凝胶等，试图提高有效成分的释放效率。然而，尽管能将皮肤病药直接地涂敷到皮肤表面，这些外用制剂没有提供完全的解决方法，因为通常即使采用最佳制剂也仅有部分改进结果，并且仍经常存在难治性皮损，治疗时间也没有明显缩短。

美国专利4335121公开了6α，9α-二氟-17α-(1-氧代丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-O-硫代羧酸的S-氟甲酯(通常称为氟替卡松丙酸酯)及其衍生物。这些化合物具有良好的抗炎活性，特别在外用涂敷时。

专利文献EP 929565描述了皮质类固醇的硝基氧基酯，其可用于治疗皮肤病病症；该专利具体地公开了皮质类固醇的硝基氧基酯，其中所述硝基氧基通过烷基链共阶连接到糖皮质激素部分。该文献报道：这些类固醇化合物的硝基衍生物与它们的母体化合物相比，在全身给药后，显示出更高的功效和更好的全身耐受性，如更好的胃耐受性和降低的心血管副作用。

专利申请WO 03064443公开了皮质类固醇的硝基氧基衍生物，其中所述硝基氧基通过连接体WOR共价连接到糖皮质激素部分，所述连接体具有一个芳环或杂芳环。该文献报道：这些类固醇的硝基氧基衍生物与它们的母体化合物相比，显示出更高的药理活性和更少的副作用。