[发明专利]芳基茚并嘧啶及其作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途

说明书

相关专利申请交叉引用

本专利申请要求于2007年10月25日提交的美国临时专利申请序列No.60/982,456的优先权。藉此将上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于各种目的。

技术领域

本发明涉及新型芳基茚并嘧啶及其治疗和预防用途。可用这些化合物治疗和/或预防的障碍包括通过拮抗腺苷A2a受体来改善的神经变性障碍和运动障碍。本专利申请涉及在专利申请US 20040127510(A1)和WO2005/042500A1中公开的待审化合物物种的子集。

背景技术

腺苷A2a受体腺苷是一种由机体所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷通过四种细胞表面受体亚型(A1、A2a、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族(Stiles，G.L.Journal of BiologicalChemistry，1992，267，6451)。A1和AS偶联成抑制型G蛋白，而A2a和A2b偶联成激动型G蛋白。A2a受体主要存在于脑中，在神经元和神经胶质细胞两者中均有发现(在纹状体和伏隔核中水平最高，在嗅结节、下丘脑和海马等区域中水平中等至高水平)(Rosin，D.L.；Robeva，A.；Woodard，R.L.；Guyenet，P.G.；Linden，J.Journal of ComparativeNeurology，1998，401，163)。

在外周组织中，A2a受体见于血小板、嗜中性粒细胞、血管平滑肌和内皮中(Gessi，S.；Varani，K.；Merighi，S.；Ongini，E.；Bores，P.A.British Journal of Pharmacology，2000，129，2)。纹状体是调节运动活动(特别是通过其起源于黑质的多巴胺能神经元发出的神经支配)的主要脑部区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神经元变性的主要靶标。在纹状体中，A2a受体与多巴胺D2受体共区域化，提示这是脑中腺苷整合和多巴胺信号传导的主要部位(Fink，J.S.；Weaver，D.Ri；Rivkees，S.A.；Peterfreund，R.A.；Pollack，A.E.；Adler，E.M.；Reppert，S.M.Brain Research Molecular Brain Research，1992，14，186)。

神经化学研究已表明，A2a受体的活化可降低D2激动剂对其受体的结合亲和性。在大鼠纹状体膜制备物(Ferre，S.；con Euler，G.；Johansson，B.；Fredholm，B.B.；Fuxe，K.Proceedings of the National Academyof Sciences I of the United States of America，1991，88，7238)以及在用A2aR和D2R cDNA转染后的成纤维细胞系(Salim，H.；Ferre，S.；Dalal，A.；Peterfreund，R.A.；Fuxe，K.；Vincent，J.D.；Lledo，P.M.Journal of Neurochemistry，2000，74，432)中已证明了这种D2R和A2aR的受体-受体相互作用。在体内，用A2a拮抗剂药理上阻断A2a受体可在包括小鼠、大鼠和猴的多种物种中导致多巴胺能神经毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的PC中产生有益作用(Ikeda，K.；Kurokawa，M.；Aoyana，S.；Kuwana，Y.Journal of Neurochemistry，2002，80，262)。

此外，已经发现，A2a功能被基因阻断的A2a敲除小鼠在其暴露于神经毒素MPTP时对运动损伤和神经化学变化敏感性较低(Chen，J.F.；Xu，K.；I Petzer，J.P.；Steal，R.；Xu，Y.H.；Beilstein，M.；Sonsalla，P.K.；Castagnoli，K.；Castagnoli，N.，Jr.；Schwarsschild，M.A.Journal of Neuroscience，2001，121，RC143)。