[发明专利]心血管疾病的诊断和治疗方法及组合物

说明书

技术领域

本发明涉及动脉粥样硬化和心血管疾病的预防、治疗和风险评估的领域。

背景技术

动脉粥样硬化是造成大的和中等大小动脉的最内层(内膜)增厚的慢性疾病。其减少血流并造成受累血管供应的器官中的缺血和组织破坏。动脉粥样硬化是心血管疾病包括心肌梗塞、中风和外周动脉疾病的主要原因。其是西方世界中死亡的主要原因并预测成为二十年内整个世界的死亡的主导原因。

该疾病由脂蛋白(主要是低密度脂蛋白(LDL))在血管的细胞外基质中的积累而起始的。这些LDL颗粒聚集并进行氧化修饰。氧化的LDL是促炎症性的、有毒的并造成血管损伤。动脉粥样硬化在许多方面代表对这样的损伤(包括炎症和纤维变性)的反应。

1989年Palinski W等人鉴定了人类中针对氧化的LDL的循环的自身抗体(Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo.Proc Natl Acad Sci USA.1989，86：1372-6)。

这个观察提示动脉粥样硬化可能是由针对氧化的脂蛋白的免疫反应造成的自身免疫疾病。

此时几个实验室开始寻找针对氧化的LDL的抗体滴度和心血管疾病之间的联系。但是，从这些研究中浮现的图画远不清楚。存在针对氧化的LDL中的大量不同的抗原决定簇的抗体，但是，这些抗原决定簇的结构是未知的。因此术语“氧化的LDL抗体”是指不同特异性的抗体的混合物，而不是单一特异性的抗体。

已经众所周知在动脉粥样硬化损伤中存在进行性炎症，特征为免疫活性细胞的激活和炎性细胞因子的产生。已确定的风险因素像高血压、血脂、糖尿病和吸烟有可能促进这种炎性反应，但是其发生的机制未被很好地鉴定并且存在不同的非相互排斥的可能性。已经提出几个不同的可以引发这种免疫反应性的自身抗原，包括氧化的低密度脂蛋白(oxLDL)和热激蛋白(HSP)(Binder CJ等人Innate and acquiredimmunity in atherogenesis.Nat Med.2002，8：1218-26；Frostegard J.Autoimmunity，oxidized LDL and cardiovascular disease.Autoimmun Rev.2002，1：233-7)。可以获得的关于动脉粥样硬化中免疫反应的作用的数据指示了复杂的关系。其中一个例子是影响动脉粥样硬化行成的动物模型中的免疫接种。当使用HSP时，动脉粥样硬化增加，但当抗原是oxLDL时，动脉粥样硬化减少(Palinski W等人Immunization of lowdensity lipoprotein(LDL)receptor-deficient rabbits with homologousmalondialdehyde-modified LDL reduces atherogenesis.Proc Natl Acad SciUSA.1995，92：821-5；Xu Q等人Induction of arteriosclerosisinnormocholesterolemic rabbits by immunization with heat shock protein 65.Arterioscler Thromb.1992，12：789-99)。

人类疾病中针对oxLDL的抗体(抗-OxLDL)的作用似乎是复杂的。在人类中，以前已经证明抗-OxLDL在健康对照中比在具有临界性高血压的人中要高，临界性高血压是早期心血管疾病的例子(Wu R等人Autoantibodies to OxLDL are decreased in individuals with borderlinehypertension.Hypertension 1999，33：53-59)。