[发明专利]合成多羟基茋化合物的方法

说明书

本发明的主题是合成多羟基茋化合物的新型方法。

本发明更特别地涉及合成白藜芦醇和云鞣杉醇的方法。

多羟基茋是在多种植物中发现并且受到特别关注的化合物，因为它们展现出非常多样的治疗性能。

这些衍生物包括下式的白藜芦醇(E-3，5，4′-三羟基茋)和云鞣杉醇(E-3，5，3’，4′-四羟基茋)：

白藜芦醇

云鞣杉醇

白藜芦醇和云鞣杉醇是属于多酚类型的化合物，其已知发挥出能够防止或延迟氧化压力的不利影响的抗氧剂效果。

在治疗领域中，白藜芦醇被列为血小板抗凝剂、抗炎剂或血管扩张剂或者细胞增殖抑制剂。

大部分用于制备多羟基茋的途径需要保护醚衍生物形式的酚官能团。最通常通过甲基、亚甲基、异丙基或苄基获得保护。最后，多羟基茋的合成需要脱保护阶段以释放酚官能团。如J.Chem.Soc.(1944)，330中那样，在简单衍生物例如茴香醚的情况下，酚醚的脱保护阶段通常容易地用氯化铝进行。然而，在特别是茋衍生物的情况下由于双键的存在，并且更特别地当分子在分子的芳环上具有活化的基团(即是说，给电子基团)如醚基时，该反应困难。使用强酸，如氢溴酸或氯化铝，最常用并且最便宜的是路易斯酸，导致在这些脱保护反应期间分子显著分解。在更特别的苄基醚的情况下，通过氢解进行脱保护，这在茋衍生物的特定情况下导致双键氢化。

为了克服这些缺陷，在这些茋衍生物的情况下，通常在O-去甲基化或O-去苄基化反应中使用三溴化硼，如WO2003/086414中那样，或在四丁基碘化铵的存在下使用三氯化硼，如Tetrahedron Lett.，44，1(2003)，193-98，和在异丙基的特定情况下单独使用三氯化硼，如Tetrahedron，59(2003)，3315-21中那样。然而，BCl₃与BBr₃类似，是昂贵的试剂，其在工业上使用是有危险的。

其他试剂如J.Org.Chem.，62，2(1997)，417-21中的甲基碘化镁或者J.Agric.Food Chem.，47，10(1999)，3974-77中的吡啶鎓氯化氢使用大量的试剂和严格的反应条件(高温)以获得通常非常普通的产率。

一些作者在吡啶中使用氯化铝作为试剂和溶剂以在165-170℃温度下获得白藜芦醇，如专利CN1663939中那样。然而，除了非常特殊的反应条件之外，该溶剂是毒性的并且要避免用于工业用途。对于特别用于合成白藜芦醇和云鞣杉醇的具体用于O-去苄基化反应的Akiyama等的反应同样如此，其使用了氯化铝和N，N-二甲基苯胺作为试剂并且例如报导在J.Med.Chem.(2003)，46(16)，3547中。然而，芳胺昂贵、高度毒性并且难以除去，使得该方法在工业上极少引起兴趣。

考虑到上述解决方式中没有一个从工业观点出发真正令人满意，申请人的公司寻求了更适用于烷氧基或芳烷氧基茋衍生物的脱保护，更特别地用于合成白藜芦醇和云鞣杉醇的方法。

因此，本发明的主题是一种用于通过式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物脱保护来合成式(I)-(E)的(E)-茋衍生物或者式(I)-(Z)的(Z)-茋衍生物的方法

其中：

R表示氢或OH基，

R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉独立地表示氢或选自以下的取代基：

-卤素；

-硝基；

-线型或支化的C₁-C₆烷基；

-线型或支化的C₂-C₆烯基；

-C₃-C₁₀环烷基；

-环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义；

-单环、双环或三环C₆-C₁₄芳基；

-C₇-C₁₆芳烷基；